254416

ОПИСАНИЕ 25446ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскил Социалистическик РеслубликК П А ТЕ НТУ исимый от патента Ъ 1 хл. 12 о явлено 06.Х 11,1967 ( 1201268/23-4 ПК С 07 с лаеткрытик Приоритет Комитет иобретений ДК 547 Р 98 5 (088 8 публнкевано 07.Х.196 юллетень М ри Совете Министров СССРДата опубликования описания 5.111.19 ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ПРОИЗВОДНОГ БИСАМИДИНАзамещенногоей о м.лы быть замещены низшим алкичкокси- или нптрогруппой, или Известен сносоо получени изводного бисамидина общ КН 1 чт - С - А - С -Жли имеет значения, указа 1 х)К .НХ фт ниле алк глен ит в нилен,единение об м, чт- имеют вышеуказан т взапмодействшо с акцептора хлористо с соединением общег ге значефосгеном водоро- формулы где К, и А -ния, подвергаюв присутствиида и далее -казанные значения, 0 - 50 С с последуюго продукта извест. при те щим нымПрт О щ //) ампд 1 Без фосге ным б;С - А - СК,НХгде К- ал кил, ал кени.тл, нафтил, фенилалкил 1 х)НК,циклоалкил, фели фенилалкенил7 лг,г, 0,22 лтоль) и бированный безводпо каплям к охлажгде К - замещенная бензильная группа, содержащая 1 цли 2 атома хлора;К - водород или замещенная бензильная10группа, содержащая 1 или 2 атома хлора;Л - алкилен, имеющий от 4 до 12 атомовуглерода, фенилен или толилен;Х - бензенсульфонат или хлорид.Способ состоит в том, что дихлорбензиламин подвергают взаимодействию с бензосульфоновой кислотой и далее - с динитрилом при температуре 210 - 240"С с последующим выделением целевого продукта известным приемом,С целью расширения ассортимента органических соединений производных бисамидинапредлагается способ получения производногозамещенного бисамидина общей формулы1ф,М - К,2 которые могут лом, низшим а галогеном,К 2 водород ные для Кь Л - алкплен лен, илп дифен Спосоо сост щей формулы К 1 НХК, - имеет вышеумпературе порядкавыделением целевориемом.и м ер 1. Получеденному льдом раствору ХК-дибензил,1- бисгликольамида (31,2 г, 0,1 л(оль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл). Реакцию проводят в течение 2,5 час при температуре 5 - 10 С. Полученный в виде осадка гидрохлорид перидина отделяют путем фильтрования, и при пониженном давлении удаляют избыток фосгена. После добавления к маточному раствору реакционной смеси безводного петролейного эфира (100 л 1,г) и последующего фильтрования к фильтрату, содеря(ащему хлористый имид, приливают по каплям при перемешивании и охлаждении льдом 6-фенилэтцламин (33,94 л(л, 0,27 моль). Реакцшо продолжают в течение примерно 3 час при комнатной температуре, затем отфильтровывают выпавший в осадок продукт, который промывают петролейным эфиром, растворяют в небольшом количестве горячего этанола, добавляют по каплям когщентрированнуО соляную кислоту ,о слгбокислой реакции и разбавля(ж водой до обц(его объема, равного 1 л. Водный расч вор промывают этилацетатом, обеспечиваОт акгивированным углем и конценгр 1 фу 1 от до Ооъемя, равного 200 л 1 л, в результате чего,получают маслообразный продукт.Этот продукт промывают несколько раз о.(- лажденной водой, вносят раствор карбоната натрия до щелочной реакции и экстратируют диэтиловым эфиром. Эфирный слой высушивают сульфатом натрия, который удаляют путем фильтрования, и эфирный слой упаривают в вакууме, Затем вводят насыщенный раствор щавелевой кислоты в этаноле. Получают кристаллизованный бисамидин в виде оксалата, который перекристаллизовывают из этанола и выделяют чистые кристаллы белого цвета, Выход 16,8 г (24,0%), т. пл, 192- - 195 С.Найдено, %: С 65,00; Н 6,19; Х 8,18.Вычислено дл 5 Св 4 НввМ 40 С,1-140,С 65,32; Н 6,06; Х 8,02П р и м е р 2. Получение диоксалата Х,К, К",К"-тетр (гексил) -1,1-бисгликольа мидица.Тщательно обезвоженный цирцдцн (14,4 11,г, 0,176 моль) и фосген (0,24 л(оль), абсорбированный в безводном бензоле, приливают по каплям прц перемешивании к охлажденному льдом раствору Ы,Х-ди(гексил) 1,1-бцсглцкольамида (24,0 г, 0,08 11 оль) в безводном тстрагидрофуране (160 л(л). Реакцц;о ведут в течение примерно 1,5 час при течпературе 5 - 10 С, Затем отфильтровывают выпавший в ОСЯДОК ГЦДРОХЛОРИД П 1 РИДИНЯ, И УДЯЛ 51 КГГ ЦЗ- быток фосгена прц пониженном давлении. После добавления к маточному раствору реакционной смеси безводного петролейиого эфира (100 л(л) и фильтрования к фцльтрату, содержащему хлористый имид, Добавля 1 от по каплям гексиламин (27,5 мл, 0,208 моль) прц перемешцван 1 и и охлая(дениц льдом. Рсакци 1 о продолжают примерно 5 час прц комнатной температуре, а затем декантацией вы;еляют выпавшиц в осадок продукт. Последний вястворяют в небольшом количестве горячего этанола, и к нему приливают по каплям концентрированную соляную кислоту до слабокислой реакции, после чего разбавляют водойдо объема, равного примерно 1 л. Этот вод 5 ный раствор промывают этилацетатом, выпаривают до объема, равного примерно 200 л 1Получают маслообразный продукт, которыйпромывают несколько раз холодной водой,вносят в него раствор карбоната натрия до10 щелочной реакции и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный слой обезвоживаютсульфатом натрия, который затем удаляютфильтрованием, а эфирный слой уцаривают ввакууме. После введения пасыцегного раство 15 ра щавелевой кислоты в этаноле получаотоксалат бисамцдцна в форме кристаллов, которые перекрнсталлцзовывают из смеси этанола с диэтиловым эфиром,Выход 14,2 г (22,0%), т. пл. 141 - 145 С.20 Найдено, %: С 59,64; Н 9,93; Х 8,56.Вычислено для С 2 вН,-,вХ 40 С 4 Н 40 в, %:С 59,42; Н 9,66; М 8,66.П р и м е р 3. Получение диоксалата Х,Х дц(4-хлорфенил) - 1 М",М" - ди(2,4,6-трцхлорфенцл)-тиобиспропионамидина.Тщательно обезвоженный пцрцдин (17,8 л 1 л,0,22 .иощь) и фосген (0,3 моль), абсорбированньш безводным бензолом, приливают по капЗ 0 лям к охлажденному раствору М,Х-ди(4-хлорфенил) -тиобиспропионамида (39,7 г, 0,1 моль) в безводном тетрагидрофуране (200 .Ил).Реакцию поодолжают примерно 1 час прц температуре 0 - 5 С, Затем реакционную 35 смесь фильтруют и удаляют избыток фосгенапри пониженчном давлении и температуре 10 С.После внесения безводного петролейного эфира (200 лл) и фильтрования получают раствор, содержащий хлористый имид, который 40 разделяОт на две части (А ц Б).1 раствору А по каплям добавляют бензольный растзор 2,4,6-трцхлорфснцлцца (19,6 г, О,1 л 1 оль), проводят реакцьчо в течение 4 чпс, 45 реакццонну:о смесь концентрируют, растворяют в небольшом количестве горячего этацола, вводят по каплям концентрированную соляную кислоту до слабокислой реакции, разбавляют водой, промываот этилацетатом 50 и, наконец, концентрируют до объема, равного 150 л 1 л, В результате получают маслообразцый продукт, кОторый промывают холодноц водой, подщелачцвают и экстрагируют дцэтцловым эфиром. Эфирный слой высушивают 55 безводным сульфатом натрия. Последний отфильтровывают, эфирный слой упаривают в вакууме и к нему приливают насыщенный раствор щавелевой кислоты, в результате чего крисдллцзуетс 5 О(Галат Оцсямидиня, которъЙ 60 15 ерекристаллизовывают из этанола.Выход 9,7 г (19,7%), т, пл. 161 - 164"С.Найдено, /: С 43,20; Н 2,81; Х 6,02;С 30 51Бь 11 ислено для С 14 Н 2 П 48 Св С 1 Н 40 %: 65 С 43,7; Н 2,80; Х 6,00; С 1 30,36.П р и м е р 4. Получение диоксалата Х,Х, Х",Х"- тетра (4-хлорфеиил) тиобиспропионамида.Раствор 4-хлоранилина (16,6 г, 0,13 моль) в безводном бензоле приливают по каплям к раствору Ь (из примера 3). Реакцио ведут примерно 4 час и декантанцией отделяот продукт, выпавший в осадок. Полученный масло- образный продукт растворяют в небольшом количестве горячего этанола, добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту до слабокислой реакции, разбавляют водой до 1 л, промывают этилацетатом и концентриру. ют до объема, равного 200 мл, Затем этот раствор промывакп несколько раз холодной водои, вносят в него раствор кя рооп ятг натрия до щелочной реакции и экстрагируют диэтиловым эфиром, Эфирный слой высушиваю г безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя путем фильтрования эфирньш слой упаривают,в вакууме и к нему добавляют насыщенный раствор щавелевой кислоты, в результате чего получаОт кристаллический ок. салат бисамидина, который перекристаллизэвывают из этанола.Выход 9,6 г (241%), т. пл. 203 - 205=С.Найдечо, %: С 51,95; Н 3,86; ; 7,09; С 17,74.Вычислено для С,НмХЬС. СгНг 08, %: С 51,27; Н 3,80; М 7,03; С 117,80.П р и м е р 5, Получение диоксалата Х,М, Х",Х"-тетра (гексил) -тиобиспропионам идина.Тщательно обезвоженный пиридин (17,8 л(л, 0,22 моль) и фосген (0,6 моль), абсорбирован:ый безводным бензолом при 0 С, приливают по каплям при перемешивании в течение 30 мин к раствору Х,М-ди (гексил) -тнобиспропионамида (27,5 г, 0,08 моль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл). Реакцию продолжают примерно 2 час при температуре 5 - 10 С. Затем отфильтровывают выпавший в осадок хлоргидрид пиридина и при пониженном давлении удаляют избыток фосгена. К маточному раствору реакционной смеси добавляют безводный петролейный эфир (100 лгл). После фильтрования получают раствор хлористого имида, в который по каплям при перемешивании и охлаждении льдом вносят гексиламин (31,7 г, 0,24 люль). Реакцшо ведут примерно 3 час при комнатной температуре, затем отделяют путем фильтрования твердый продукт, который промывают петролейным эфиром и растворяют в небольшом ,количестве горячего этанола, К этому раствору приливают по каплям конентрированную солянуо кислоту до слабокислой реакции и разбавляют его водой до 1 л. Водный раствор промывают этилацетатом, концентриру(от до 200 м,г, промывают несколько раз холодной водой, добавляют раствор карбоната натрия до гцелочной реакции и экстрагируют диэтиловым эфиром, Эфирный слой высушивают безводным сульфатом натрия (который затем отфильтровывают), упаривают в вакууме и в него вводят насыщенный раствор щавелевой ислоть. Обрязовавигиеся ристял;ы осаляа биса идин иерекристаллизовывают изсмеси этанола и этилового эфира.Выход 29,8 г (54%), т. пл. 170 - 175 С,5 Найдено, %. С 59,23; Н 9,82; М 8,19.Вышслено для НН, Х 5 С,:1110,%.С 59,10; Н 9,63; . 8,10.П р и м е р 6. Получение диоксадята Х,М,.:",М"-тетра (3,4 - дихлорфенил) - тиобисгли 10 кольамил ия,Раствор Х,Х-ди (3,2-дихлорфеиил -тиобисгликольамида (30,5 г, 0,07 моль) в безводномтетр агидр с фур аиа (250,. ) обрабятываот,как описано в примере 1. Получают раствор15 хлористого имидя, к которому добавляют раствор 3.4-дихлораиилша (2,6 г, 0,14 ноль)в безводном беизолс, Реакцшо продолжаютпримерно 3 час при комнатной температуре.Выпавший в оса.цок продукт промывают пет 20 ролейиым эфиром и растворяют в иеболыиомколичестве горячего этя (ола, К раствору приливают по капля концентрированнуо соляиуо кислоту до слабокислой реакции, а заем объем доводят водой примерно до 1 л.25 Эгот водный раствор промывают этилацетатом, концентрру;от его до объема, равногопримерно 200,."л, иромьваюг несколько рязхолодной водой, вводят в него раствор карбоната натрия до щелочной реакции и экстраЗ 0 гируют диэтиловым эфиром. Эфирный слойысмнивают оезвод(ым сульфатом натрия, который далее удаляют, упаривают в вакууме идобавляют к нему насыщенный раствор щавслевои кислоты в этаиоле для кристаллиза 35 ции о 1:,салата оисамидина, который затем перекрисгаллизовьшают из этанола. т. пл. 165 -166"С.Найдено, ",": С 42,38; 1-1 2,50; М 6,21;С 31,37.40 Вычислено для С;Н,Х.ЗС( С,Н,08, %:С 42,41; 1-1 2,45: Х 6,18; С 1 31,30.П р и м е р 7. Получение диоксалата М,Х- дибензил-Х",Х"-ди (4 этилфеиил) тиобисглгкольамид ша,45 Тщательно обсзвоженный пиридин (17,0 мл,0,21.ноль) и фосгси (0,3.но,гь), абсорбированный безводньм бензолом, приливают по каплям при перемешивании к охлажденномульдом раствору МЗ-дибензилтиобисгликоль.50 амида (32,8 г, 0,1 моль), з безводном тетрагидрофуране (250,ьг), Реакцию продолжаютпримерно 1,5 час при температуре 5 - 10 С.Быпавшш в осадок гидрохлорид пиридина отфильтровьВяют и маточный раствор реакци 55 онной смеси концентрируют при пониженномдавлении. Концентрат, содержащий хлористый имид, экстрагируют безводным петролейным эфиром :, добавляют ио каплям4-этилаиилин (25,3 мл, 0,2 .ноль), Реакцию60 продолжают примерно 2,5 час при комнатнойтемпературе, затем отделяют фильтрованиемвыпавший в осадок продукт, который растворяют в небольшом количестве горячего этанола после промывки петролейным эфиром, До 65 бавив концентрированной соляной кислоты дс254416 О О 15 20 Составитпа Т. Л. Калинина Гс.,рсд Л. В, Куклина Коррскгор О. И. Усова 1 дакгор Л, К. Ушакова Заказ 38215 1 ирака 480 Г 1 одпнсноеЦНИИ 111 Конитста по гсгам изопрссиий и икригнй при Соисс .1 инисрСО.Р.Х 1 оскга /К дд,а исна игп., д. 4, о 1 иОГрагин, и. Саптновн слабокислой реакции, этанольпый раствор разбавляют водой примерно до 1 л. Этот водный раствор промывают этилацетатом, концентрируют примерно до 200 лгл при понюкенпом давлении и промывают несколько раз холодной водой, Далее вводят раствор карбоната натрия до щелочной реакции и раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, Эфирhып слой обезвоькивают сульфатом натрия (который затем удаляют фильтрованием), упаривагот в вакууме и вносят концентрированный раствор шавелевой кислоты в этаноле. Получают кристаллический оксалат бисимидина, который ггорекристаллизовываот пз смеси этанола и диэтилового эфира.Выход 35, г (49,2%), т. пл. 27 - 28 С.-1 айдсно, 1: С 64,00; 11 5,91; Х 7,80, Вычислено для СаНвХ 5 С.г- гОь гЬ: С 63,84; 1-1 5.92; Х 7,84. П р с д г е т и з о б р с т е и и я Способ получения замешенного производного бисамидина общей формулыКгХ , ККС - Л - СК,НМ КНК,где К - алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, нафтил, фенилалкил или фенилалкенил,которые могут оыть замещены низшим алкилом, низшим алкокси- или нитрогруппой, или5 галогеном,К, - водород илн имеет значения, указанные для КЛ - алкилен, алкенилен, фенилен, нафтилен пли дифенилен,10 отличаюигийся тем, что соединение общейформулыКгНх - С - д - С - КН - К где К и А - имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с фосгепом в присутствии акцептора хлористого водорода и далее - с соединением общей формулы где Кз - имеет вышеуказанные значения,при температуре порядка 0 - 50 С с последую гцпм выделением целевого продукта известным .рпсмом.