Способ получения производных d-лизергиновойкислоты

252220 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликКомитет по лелем изобретениЯ и открытий прн Совете Министров СССРьОпубликова 0.1 Х.1969. Болл 70 опуоликова,ния описания вторызобретения Иностранцы рокслер и Альбер(Швейцария) Иностранная фир Сандос АГ.,4 с , 1 чСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ О-ЛИЗЕРГИНОВОЙ КИСЛОТЫкасается способа получения лизергиновой кислоты, обладафармакологическими свойст. формулы Изобретение производных Э ющих ценными вами, общейСОО где К, и Хт имеют вышеуказанное знач ие, подвергают взаимодействию с соединен м общей формулы де К, - водо од или метил,с 7 - 9 атомами угле ожет быть замещенли несколькими из сл, алкоксильной с 1 ром или бромом,рода или любым едующих- 4 атома имее где Кз20 цию проводятприсутствии атуре от - 20последующимизвестным сп25 лученные сопереводят в иили органиче к гру ми ои их Хт - группиро а - СН=С или Н Способ состоит в том, что реакционноспосо ное функциональное производное кислоты о щей формулы и м е р 1. Получение Х-фенилпипер-лизергиновой кислоты. 0 йз - аралкил ил, который м разом одной и пп: метильно углерода, хло т вышеуказанное значение, Реа в органическом растворителе кцептора кислоты при темпер до + 20 С в течение /4 - 3 час выделением целевого продук особом. В случае надобности п единения обычными методами х соли действием неорганическ ских кислот.К охлажденной до 0"С суспензии 5 г хлоргидрата хлорангцдрида Р-лизергиновой кислоты в 200 лл метиленхлорида прибавляют 10 мл К-фенилпиперазина, причем температура повышается до 10 С, Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 час при комнатной температуре и после этого взбалтывают с раствором соды и хлороформом. Органическую фазу отделяют, сушат над поташом и концентрируют в вакууме, Остаток перемешивают с эфиром, и нерастворимую в эфире часть хроматографируют над 240 г силикагеля, причем целевой продукт вымывают хлороформом, содержащим 1,5 - 2% метанола. После удаления растворителя полученное соединение переводят в его бималеинат реакцией обмена с малеиновой кислотой в ацетоне. Бималеинат; иглы из метанола, т, пл. 200 С а 1 р = - 20 (с = 0,5 в 50%-ном спирте),Реакция крашения по Келлеру и ван Урку: синий,П р и м е р 2. Получение К- (м-хлорфенил)- пиперазида Р-лизергиновой кислоты.К охлажденной до - 15 С суспензии 3,23 г (10 лмоль) хлоргидрата хлорангидрида Р-лизергиновой кислоты в 15 мл абсолютного метиленхлорида прибавляют осторожно смесь 10 мл абсолютного пиридина в 10 мл абсолютного диметилформамида. После этого тотчас вносят при 0 С 2,68 г (10 смоль) Гс-(м-хлорфенил) -пиперазиндигидрохлорида, Реакционную смесь перемешивают в темноте в течение 2 час при комнатной температуре, а затем добавляют 100 мл 2 н. раствора соды и хорошо взбалтывают в делительной воронке. Водную фазу экстрагируют еще несколько раз метиленхлоридом, содержащим 10% метанола, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и отгонки растворителя при уменьшенном давлении и при температуре бани 60 С сырое основание хроматографируют над 200 г окиси алюминия активности 11 - 111, Целевой продукт элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,2% метанола, т, пл. после кристаллизации из этанола 228 в 2 С (с разложением), а)2 ро =+34,5 (с = 1, соотношение метанол; :метиленхлорид = 1; 1).Бималеинат целевого продукта получают из смеси метиленхлорида и этанола с последующим концентрированием в вакууме. Т. пл.149 - 152 С (с разложением) а 12 р = - 23,2 (с = 1, соотношение метанол: метиленхлорид = 1: 1). М-(м - хлорфенил) - пиперазид Р-изолизергиновой кислоты элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,4% метанола, он плавится после кристаллизации из этанола при 125 - 130 С (с разложением), а)ро = =+182,5 (с = 1, соотношение метанол: ме.тиленхлорид = 1: 1).П р и м е р 3. Получение 1 х 1-(п-хлорфенил)- пиперазида Р-лизергиновой кислоты,Аналогично примеру 2 3,23 г (10 млсоль) хлоргидрата хлор ангидрида Р-лизергиновой 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 кислоты подвергают реакции обмена с 2,68 г(10 лмоль) М-(и-хлорфенил)-пиперазиндигидрохлоридом, 1 х 1- (и - Хлорфенил) - пиперазидР-изолизертновой кислоты трудно растворими кристаллизуегся уже во время отгонки орга.нических экстрактов достаточно чистым, Т. пл,273 - 277 С (с разложением), а =+168(с =- 1 в диметилсульфоксиде).Фильтрат после отгонки растворителя хро.матографируют на 50-кратном количестве окиси алюминия активности 11 - 111. Целевойпродукт элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,5% метанола, после кристаллизациииз метанола т, пл. 175 - 177 С (с разложением), а = +21,2 (с =- 1, метиленхлорид) .Бималеинат метиленхлорида и метанола послеконцентрации в вакууме; т. пл. 199 в 2 С,а = - 23,6 (с = 1, соотношение метиленхлорид:метанол =- 1: 1).Пример 4, Получение 1 х 1-(о-хлорфенил)пиперазида Р-лизергиновой кислоты.Аналогично примеру 2 3,23 г (10 ммоль)хлоргидрата хлорангидрида Р-лизергиновойкислоты подвергают реакции обмена с 2,68 г(10 ммоль) 1 х 1-(о-хлорфенил)-пиперазиндигидрохлорида. Реакционную смесь перерабатывают, как описано в примере 2.Целевой продукт кристаллизуют из этанола.Т. пл. 176 в 1 С (с разложением), ар =: метанол = 1: 1).Бималеинат получают из смеси метиленхлорида и метанола после концентрации в вакууме. Т. пл. 208 - 210 С (с разложением), аЯ == + 140 (с = 1, метиленхлорид),П р и м е р 5. Получение М- (о-толил) -пиперазида Р-лизергиновой кислоты.Аналогично примеру 2 3,23 г (1 О ммоль)хлоргидрата хлорангидрида Р-лизергиновойкислоты подвергают реакции обмена с 2,48 г(10 ммоль) И-(о-толил) -пиперазиндигидрохлорида и смесь сырого основания хроматографируют над 50-кратным количеством окисиалюминия активности П - 111, причем дляэлюирования употребляют метиленхлорид, содержащий 0,2% метанола, Сначала элюируютцелевой продукт, который плавится после перекристаллизации из метанола при 161 в 1 С: метанол = 1; 1),Последующие фракции содержат К-(о-толил) -пиперазид Р-изолизергиновой кислоты,который после перекристаллизации из этанолаплавится при 219 - 221 С (с разложением),ац =+186" (с = 1, соотношение метиленхло.рид: метанол = 1: 1).22220 бП р и м е р 6. Получение И-(о-метоксифенил) -пиперазида Р-лизергиновой кислоты.Аналогично примеру 2 3,23 г (1 О ммоль) хлоргидрата хлорангидрида Р-лизергиновой кислоты подвергают реакции обмена с 2,64 г (10 ммоль) Х-(о-метоксифенил)-пиперазиндигидрохлорида и смесь хроматографируют над 50-кратным количеством окиси алюминия активности 11 - 111, причем целевой продукт элюир уют метил енхлоридом, содержащим 0,4% метанола. Т. пл, 138 - 143 С (с разложением из этанола), аф =+28,8 (с = 1, соотношение метиленхлорид: метанол = 1: 1).Бималеинат из этанола и метиленхлорида после концентрирования раствора в вакууме: т. пл. 199 - 202 С (с разложением), аф = = - 24,9 (с = 1, соотношение метиленхлорид: : метанол = 1; 1) .Х-(о-метоксифенил) -пиперазид Р-изолизергиновой кислоты вымывают из колонки метиленхлоридом, содержащим 0,6% метанола, его получают как желтоватую смолу, аф = =+220 (с -- 1, метиленхлорид). П р и м е р 7. Получение М-(и-метоксифенил) -пиперазида Р-лизергиновой кислоты.Аналогично примеру 2 3,23 г (1 О ммоль) хлоргидрата хлорангидрида Р-лизергиновой кислоты подвергают реакции обмена с 2,64 г (10 ммоль) Х- (и-метоксифенил) -пиперазиндигидрохлорида и смесь хроматографируют над 50-кратным количеством окиси алюминия. Целевой продукт элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,6% метанола, в форме смолы. Бималеинат: т. пл. 155 - 157 С (с разложением), из метанола, аЯ = - 22,8 С (с = 1, соотношение метиленхлорид: метанол = 1: 1),Х-(а-метоксифенил) -пиперазид Р-изолизергиновой кислоты элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,8% метанола, После кристаллизации из метанола т. пл. 224 - 226 С (с разложением), а =-+190 (с = 1, соотношение метиленхлорид: метанол = 1: 1). П р и м е р 8. Получение Х-(2,5-диметоксифенил) -пиперазида Р-лизергиновой кислоты.Аналогично примеру 2 3,23 г (10 ммоль) хлоргидрата хлор ангидрида Р-лизергиновой кислоты подвергают реакции обмена с 2,94 г (10 ммоль) М- (2,5-диметоксифенил) -пиперазиндигидрохлорида и смесь хроматографируют над 60-кратным количеством окиси алюминия активности 11 - 111, причем целевой продукт элюируют как некристаллизующуюся смолу метиленхлоридом, содержащим 0,1% метанола. После кристаллизации из смеси метанола и эфира битартрат плавится при 159 - 163 С (с разложением), аф =+1 (с = 1, соотношение метиленхлорид: метанол = 1: 1) .Х-(2,5 - Диметоксифенил) - пиперазид Р-изолизергиновой кислоты элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,3% метанола. Целевой продукт получгпот в смолообразном виде, а приблизительно 96%-ного сырого продук. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6та + 156 С (с =- 1, соотношение метиленхлорид; метанол = 1: 1).П р и м е р 9. Получение Х-(бензил) -пиперазида Р-лизергиновой кислоты.К охлажденной до - 15 С суспензии 3,23 г(10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида Р-лизергиновой кислоты в 25 мл абсолютного метиленхлорида прибавляют при перемешиваниимедленно по каплям раствор 1,76 г Х-бензилпиперазина в 5 мл абсолютного пиридина.Реакционную смесь после этого перемешиваютв течение 30 мин при 0 С и 2 час при комнатной температуре, а затем приливают 100 мл2 н. раствора соды и хорошо взбалтывают вделительной воронке. Водную фазу экстрагируют еще несколько раз метиленхлоридом иобъединенные органические фазы сушат надсульфатом натрия. После фильтрации и отгонки растворителя при уменьшенном давлении ипри температуре бани 60 С полученное в форме коричневой пены сырое основание хроматографируют над 200 г окиси алюминия активности 11 - 111, Целевой продукт элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,3% метанола, какнекристаллизующуюся желтую пену. Бималеинат целевого продукта плавится при 165 -168 С (с разложением) а =+28,40 (с = 1,пиридин).С 0,5% -ным метанолом в метиленхлоридеполучают К-(бензил) -пиперазид Р-изолизергиновой кислоты, который также не кристаллизуется, а =+162 (с = 1, соотношениеметиленхлорид: метанол = 1: 1).П р и м е р 10. Получение Х-(а-метоксифенил)-пиперазид 9,10-дигидро-Р - лизергиновойкислоты,К суспензии 3,25 г (0,01 моль) хлоргидратахлорангидрида 9,10-дигидро - Р-лизергиновойкислоты в 30 мл абсолютного метиленхлоридаосторожно прибавляют при - 15 С 10 мл абсолютного пиридина и после этого 1,92 г(0,01 моль) Х- (и-метоксифенил) -пиперазина в5 мл абсолютного метиленхлорида, Реакционную смесь оставляют на 1 час при 0 С и ещена 2 час при комнатной температуре, затемвыливают в 100 мл 2 н. раствора карбонатанатрия. После 3-кратного экстрагирования,употребляя по 100 мл метиленхлорида, содержащего 10% метанола, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия ирастворитель отгоняют. Остается отчасти кристаллический остаток, который растворяют всмеси метиленхлорида и этанола и после концентрирования опять доводят до кристаллизации. Целевой продукт получают таким образом почти в чистом виде, т. пл. 212 в 2 С(с разложением), а = - 80 (с = 1, соотношение метанол: метиленхлорид = 1: 1),Прим ер 11. Получение И-(о-хлорфенил)пиперазида 9,10-дигидро-Р-лизергиновой кислоты,Поступают, как указано в примере 1, употребляя 1,96 г (0,601 люль) Х-(о-хлорфенил)- пиперазина, Целевой продукт получают в чи252220 где йт - водородРв - аралкил сарил, который моиобразом одной илигрупп: метильной,ми углерода, хлоро или метил,7 - 9 атомами углерода или ет быть замещен любым несколькими из следующих алкоксильной с 1 - 4 атомам или бромом,Х т - груп г овка - СН=С или СН 2 - СНкцион,ноопособое кислоты оботличающийся ное функциона щей формулы тем, что р ное произво СООЧ хЦветовая реакций. Составитель Л. МалышеваТехред А. А. Камышникова орректоры: А. С. Колабини Т, А. Абрамова Редакт аков Заказ 1172/7 Тираж 480 Подписное1.111 ИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прн Совете Минис 1 ров СССР Москва Ж, Раушская наб., д. 415 Типография, пр, Сапунова, 2 стом виде в кристаллической форме после обработки по примеру 1, Т, пл. 218 - 220 С (с разложением), 1 ао = - 108 (с = 1, пиридин).Пример 12. Получение 1 х 1-фенилпиперазида Э-лизер гиновой кислоты.5К суспензии 5,72 г (20 ммоль) моногидратализергиновой кислоты в 200 г метанола добавляют 925 мг (22 ммоль) моногидрата гидро- окиси лития и оставляют стоять пока не образуется практически прозрачный раствор. Затем реакционную массу отфильтровывают и фильтрат концентрируют до желтой пены, к которой прибавляют 400 мл диметилформамида, после чего упаривают приблизительно 250 мл растворителя при 15 мм рт. ст. Безводный раствор переносят в колбу для сульфонирования, которая имеет капельную воронку, трубку с хлористым кальцием и мешалку, и охлаждают до 0 С, При этой температуре по каплям приливают 40 лл комплекса диметилформ амид/трехокись серы, После перемешивания в течение 5 мин при этой температуре смесь охлаждают до - 22 С, быстро вносят 10 мл триэтиламина, а затем 16,2 г г 1-фенилпиперазина. Реакционную массу пере ешива ют до тех пор, пока температура не повысится до - 5 С, после чего выливают тягучую смесь в 300 мл ледяной воды, К реакционной смеси прибавляют 100 мл 2 н. водного раствора карбоната натрия и экстрагируют четыре раза 300 мл метиленхлорида. Соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при 50 С до коричневой пены. Полученное таким образом сырое основание хроматографируют над 50-кратным количеством силикагеля.Целевой продукт элюируют хлороформом,содержащим от 1,5 до 2 метанола. После удаления растворителя Р-лизергиновую кислоту 1 х 1-фенилпиперазида переводят в ее бима леинат реакцией обмена с малеиновой кислотой в ацетоне.Бималеинат: иголки из метанола, т, пл.200 С, а = - 20 (с = 0,5 в 50 о/о-ном спирте) 45я Келлера и ван Урка: сиП р и м е р 13. Получение Х-фенилпиперазида Р-лизергиновой кислоты. 50Растворяют 2,39 г Р-азида лизергиновой кислоты в 5 мл диметилформамида и прибавляют 5 мл Х-фенилпиперазина, После двухдневного стояния при комнатной температуре в темном месте реакционную смесь выливают 55 в 100 мл 2 н, раствора карбоната натрия и экстрагируют ее 4 раза 100 мл метиленхлори 8да, Соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и освобождают от растворителя в ротационном выпаривателе, Полученный таким образом сырой продукт обрабатывают, как описано выше.Предмет изобретенияСпособ получения производных Р-лизергиновой кислоты общей формулы где К, и Хт имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Кв имеет вышеуказанное значение, органическом растворителе в присутствии кцептора кислоты при температуре от - 20 о + 20 С и полученный при этом продукт ыделяют в виде основания или его соли изестными приемами.