231408

,яснеть о и и с ж е ИЗОБРЕТЕНИЯ 23408 Союз Советокик Социвлиотичеокиа РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентал, 12 о, 25/02 аявлено 29,Х 1,1966 ( 1115795/23-4)риоритет 02.Х 11.1965 г.,40659, Францияпубликовано 15.Х 1.1968. Бюллетень35Дата опубликования описания 21 Л.1969 1 ПК СО Комитет ло лелем воеретений и открцтиДК 547.92.07 (088.8) Совете Министров СССР Авторыизобретения Иностранцы Неделек и Жан Кл(Франция) Иностранная фирм Руссель ЮклафГа Люсьен Заявитель ОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ 3-ОКСОа-тт 1 ЕТИЛ ГОНА,9-ДИ ЕНОВ Изобретение относится к области приготовления 3-оксоа-метилгона,9-диенов общей формулы в которой К - алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; значение Х выбрано в группе, состоящей из одного атома водорода, остатка карбоновой органической кислоты, остатка замещенной угольной кислоты и одной циклической, гетероциклической и нециклической, замещенной или незамещенной углеводородной группы; значение т выбрано в группе, состоящей из одного атома водорода, одного насыщенного или ненасыщенного, замещен ного или незамещенного углеводородного остатка.Предложен способ получения 3-оксоа-метилгона,9-диенов указанной выше формулы, заключающийся в том, что 3-цетальа-метил- -17 р-оксогона(10), 9(11)-диен восстанавливают, полученный 3-цетальа-метилгона(10), 9(11) -диен обрабатывают минеральнойкислотой с последующей этерификацией илиацилированием, Восстановление лучше вестисмешанным гидридом щелочного металла или5 металлоорганического соединения. В качествеминеральной кислоты лучше использоватьхлорную, соляную или серную кислоты. В качестве этерифицирующего средства лучше использовать галоидуглеводород или этиленовые0 производные, например дигидропиран; ацилирование лучше вести с помощью ангидридаили хлорангидрида органической кислоты.Новые соединения в литературе,не описаны.Соединения проявлятот замечательные гормо 5 нальные свойства,3-Оксо 7 а-метилр-ацетоксиэстра,9-диеви 3-оксоа-метила-метилр-гидроксиэстра,9-диен проявляют усиленные анаболические и андрогенные свойства, во много раз20 превышающие свойства известных анаболических-андрогенных веществ, В частности, 3-оксоа-метилр-ацетоксиэстра,9-диенпроявляет физиологическую активность на животных уже после ежедневной дозы 1 У,к25 3-Оксоа-метила - этинилр - гидроксиэстра,9-диен также проявляет очень . ясноеанаболическое действие при введении черезрот, Кроме того, он имеет прогестомимическое5 10 15 20 25 30 35 45 50 55 60 65 И ЯИТИЗИГОТИОС дсИСТВИе; ПраКТцчеСКИ гИШС 1экстрогснцого действия.1-1 цке приведены другие ваКРРыс соединения,соответствующие общей формуле:3-оксои-метил3-гидроксРэстра 4,9-дисРц соответствующий карбоцат гексагидробецзила;3-оксосс-метл3 - аллцлоксиэстра - 4,9 диен;3-оксоа-метил3-этРл3-ацстоксигоц,9-диец;3-оксои, 17 а-дцметцл3-тетрагцдрогшраццлоксцэстра,9-диев;3-оксоа-зСтила-виРИл3-гидроксиэкстра,9-диев;3-оксоа- метилсс - (1-пропиццл) - 17 (3 гидроксиэкстра,9-диев,Можно полагать, что включение метцловогорадикала в положение 7 и в молекулу 3-оксоЗ-К 7 а-У 17 р-ОХ-гоЯ,9-дцецов суше твенно изменяет природу физиологического действия основной молекулы.Не только сила действия может быть измсцсца при введсцци метилового радикала, но иприродЯ эффекта может быть также измененауменьшением или значительным упраздцецисмэстрогеццого действия, в зависимости от природы заместителя в положении 17 сс,Во всяком случае, производные стсрина,имеющие структуру З-кетогоца,9-диена, проявляют очень чувствительное эстрогсцное действие и, таким образом, существует равцовссие между ацаболическим и (цли) андрогсч 1 цым действием этих дцецов и экстрогеццымдействием, которос приводит к зцачитсльцочуснижению их биологического действия,7 и-МетРлгоРРЯ,9-диецы, которые це проявляют никакого эстрогециого действия, показывают ацдрогеццое или чисто ацаболичсскоедействие.Продукты общей формулы могут быть использованы при лечении расстройства белкового анаболцзма, астении, худобы, остеопоро-зя, муРкского климяктери 51, старю 1 и 5, Отсгявяцця зажпвацР 1 я переломов, метяооличсскихрасстройств, продолжительных кортцкотерапцй, адипозо-гсцитальцого синдрома, функциональных вцемссячцыматочных кровотечений,фибром, цидометриоз и как дополнительноесредство цри лечении рака груди.7 сс-МетилроваИс процзводцыс эстраца,соответствующие общей формуле, можно вводить через рот цли перл;шговальцо, а такжепутем подкожной инъекции или введения вцряму 1 о кишку.Эффективные дозы цаодятся между 0,1 и5 лг в дсць для взрослых, в зависимости отспособа введения в организм.П ример 1. Приготовление 3-оксосс-мстилЗ-ацетоксиэстра,9-дис 1 а.А. З,З-Диметоксиа-метил3-гидроксР 1 эстра(10), 9(11)-диен. Вводят в атмосфереазота, 1,57 г З,З-диметоксисс-метил)-Оксоэстра(10), 9(11)-диена в 24 сл 1 метанола и2,4 сл воды, перемешивают, медленно при макс при 218 - 210 ллкНаклон к 230 ллкк 237 ллкмакс пРи 307 ллк Ацетилцрование. Растворяют 1,545 г сырого 3-оксосс-метил 17 -гидроксиэстра- -4,9-диена в 15,5 сла пиридцца и 1,6 сла уксусцого анп 1 дрцда ц перемешивают в течен 11 е 1 час прц 60 С; выливают реакццоцнуо смесь в 170 сл смеси льда с водой, экстрагируют хлористым метилсцом, промывают оргацическис фазы соляной кислотой, затем водой, сушат и выпаривают досуха; собирают 1,610 г сырого продукта, который очищают роматографическим способом.Элюируют смесью бецзол - этилацетат (9 - 1) и перекристаллизовывают из изопропилового эфира; получают 930 Рг 3-оксосс-метил- - 17 З-ацетоксиэстра,9 - диена, плавящсгося прц 130 С.Для С;Н,О мол, вес. 328.43.Вычислено, /,: С 76,79; Н 8,59.Найдено, /: С 76 0; Н 8 7.Ультрафиолетовый спектр: какс при 217 ллк Наклон к 230 ллк к 238 ллк с,акс при 304 - 305 ллкЕ %с,181 163 151 621 бавляют, цс превышая 30 С, 0,8 г бороводорода цатрця ц перемешивают в течение 1 чяс при комнатной температуре; прибавля 1 от 00 с 1 а воды, экстрагируют хлористым метилсцом, промывают водой органические фазы, сушат над серцокислыч натрием псрегоцяют досуха; собирают 1,62 г 3,3-дцметокс 11-7 сР-метил- гидроксиэстра(10), 9(11) -диена, которые употребляются в стадии Б.Б. 3-Оксосс-метил1-ацетоксиэстра,9- диец.Децета ли ров ац ие. Растворяют 1,611 г 3,3-диметоксци - метил3 - гидроксиэстра(О), 9(11)-диена в 32 сл раствора, состоящего из 5 с хлорной кислоты в количестве уксусной кислоты, достаточном для получения 50 с,РИ раствора, перемешивают в течение 30 лшн при комнатной температуре в ицсртцой атмосфере, затем выливают реакционную смесь в 320 са водного раствора, цасыщснцого бцкарбоцатом натрия; экстрагируют хлористым метилецом, промывают оргацичсскце фазы раствором бикарбоната натрия, зятем водой, сушат и испаряют досуха; получают 1,56 г 3-оксоа-мстил3-гидроксиэстра-9- -;иена (сырого).Этот продукт хроматографируют ца силикагеле с элюцией смесью бензолэтилацетат (7 - 3), затем очищают при помощи перекристаллизации в смеси, состоящей из этилацстата и изопропцлового эфира (б - 4). Получают 3-оксои-метил-гидроксиэстра,9-диев. Т. пл.171 С,Ультрафиолетовый спектр (этацол):01, и 198 184 75 6861 от до - 50 С 105 сл аммиака, прибавляют при псрсмсгцивдции и бдрботировдции инертного газа 1,75 г калия, затем пропуска от ацетилен в тсчснис 30 лин. Осадок разбавляют 28 сл эфира, прибавляют 28 сла эфира и 7 г З,З-димстоксиа-метил - 17 а - оксоэстра(10), 9(11) -дцсца, выдерживают при температуре - 50 аС, непрерывном перемешивании и барботировднии инертного газа. Перемешивают егцс 4 чпс при - 40 аС, пропуская все время ацетилен. Вводят затем 3,5 г хлористого аммония, доводят температуру до 0 С и отгоняют аммиак; прибавляют 30 сла воды, экстрапруют хлористым метилецом, промывают органическую фазу до нейтральности промывных вод, сушат, фильтруют и выпаривают досуха; собирают 7,7 г сырого, этицилированцого производного, которое может быть очищено хроматографичсски на кремнекислом магнии и пере- кристаллизацией в изопропиловом эфире; получают 5,2 г З,З-диметоксиа-метила-этицилр-гидроксиэстра(10), 9 (11) -диена (выход: 69",1) в виде бесцветного твердого продукта, растворимого в обыкновенных органических растворителях, нерастворимого в воде и в водных разбавленных кислотах и водных разбавленных щелочах; т. пл. "-130 С,Инфракрасный спектр; С =О отсутствует;присутствуют ОН при 3 590 сл 1; С=СН при 3 300 сл 1; две полосы сопряженного С=С типа при 643 и 1 612 сл - .Б. 3-Оксоа-мстила-этинилр-гидроксиэстра,9-диец. Растворяют 3,3 г сырого 3,3-диметокси - 7 я-метил - 17 а - этинил-гидроксиэстра(10), 9(11) -диена в 33 с,1 Р уксусной кислоты, затем прибавляют 3,3 сла 65",-цой хлорной кислоты. Перемешивают в ",ечение 30 лин при комнатной температуре и в инертной атмосфере; затем выливают реакционную смесь в смесь льда с водой, перемешивают в течение 15 лин, отжимают, мгцот и сушат в вакууме.Г 1 олученцый продукт хроматографируют насилцкагслс с элюциеи смесью бсцзол - этилацс тат (1 - 1), а затем очшцают псрекристал,шзацией из бецзола. Собирают 1,46 г 3-оксо- -7 а-метила-этинилр-гидроксиэстрд,9- диена, т. пл. 204 С; с 11о - 346(С 0,53%, хлороформ)Для Са,11 аО мол. все. 310, 45.Вычислено, Ь: С 81,25; Н 8,44.Найдено, о: С 81,2: Н 8,7.Ультрафиолетовый спектр (этацол):Е 5 о/сл186 170 640 макс при 219 ллГк Наклон к 230 - 231 ллк к 238 - 239 ллк макс при 306 - 307 ллк551 макс при 219 л,11 к1-1 аклоц к 230 ллкс,к, прц 306 ллк Продукт имеет вцд белых призм; цсрастворцм в воде, водных разбавлецных кислотах, водных разбавленных щелочах и бсцзолс: малорастворим в эфире; растворим в спиртах и хлороформе.П р и м е р 3. Приготовление 3-оксоа-мстила-этцнилР-гидроксиэстра,9-диена.А. З,З-Диметоксц - 7 а-метилсс-этцнил ргидроксиэстра(10), 9 (11) -дцен. ОхлажддИнфракрасный спектр: ОН отсутствует, присутствует ацетат, сопряженный кстоц.П р и м е р 2. Приготовление 3-оксоа, 17 а-диметцлр-гидроксиэстрд,9-дисид.А. З,З-Дцметоксиа, 17 а-диметилр-гидроксиэстра(10),9(11)-диен. К 110 сл раствора, имеющего титр 2,3 1 магнийбромметила в эфире и охлажденного до 0 С, прибавляют в течение 20 лин 1,732 г З,З-диметоксиа-метилр-оксоэстра(10), 9 (11) -диена, растворенных в 90 сла безводного бензола, и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 час.Затем выливают в водный раствор, насыщенный хлористым аммонием и ледяной кислотой, декантируют, отмывают водой до нейтральности промывных вод, сушат и испаряют досуха в вакууме.Таким образом получают 2,045 г 3,3-дцмстоксиа, 17 а-днметилР-гидроксиэстрд(10), 9(11)-диена, которые употребляют в таком виде в следующей стадии синтеза.Ультрафиолетовый спектр (этанол):смака 243 ллк Е 17 400 ,4/с.ц Продукт нерастворим в воде, водных разбавленных кислотах и водных разбавленных щелочах, растворим в большинстве обыкновенных органических растворителей.Б, З-Оксоа, 17 а-дцметилР-гидроксцэстра,9-дцен, Растворяют 1,7 г сырого 3,3- дцметоксца, 17 а-диметцлр-гцдроксиэстра(10), 9(11)-диена в 17 сла уксусной кислоты, затем прибавляют 1,7 сл 65%-ной хлорной кислоты. Перемешивают в течение 30 лин при комнатной температуре в инертной атмосфере; затем выливают реакционную смесь в смесь воды со льдом, перемешивают в течение 15 лин, отжимают, отмывают и сушат в ьакууме. Полученный продукт хроматографируют ца силикагелс с элюцисй смесью бецзол - этцлацстат (1 - 1), а затем очищают пере- кристаллизацией в ацетоне с вертикачьным холодильником. Собирают 502 лг 3-оксоа, 17 а-диметила, 1 З-гидроксиэстра,9-диена; т. пл, 210=С;Я )ц 330 (С 051%, хлороформ).Для С,НааО. мол. все, 300,43.Вычислено, о/о: С 79,96; 1-1 9,38.Найдено, О/о. С 80,3; Н 9,6.Ультрафиолетовый спектр (этацол):Е %/сл191178 170 667 Инфракрасный спектр (хлороформ): ОНприсутствует при 3600 сл 1; С=СИ присутствует при 3 300 слПродукт имеет вид белых чешуек, не цдстворимых в воде, водных разбавленных кислотах ц водных разбавленных шелочах; очень 65 малорастворцмых в эфире; малорастворцмых231408 Прс;мст изоб,стснця К ОХ 25 Составитель А. АкимоваГерасигиова Гсхрси Т. П. Курипко корректор О. Ь. Тюри Рсдакт аказ 1104/14 Тирак 530 Го.ивео НИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий ири Совете Министров СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4пографии, ир. Сапунова, 2 в ацетоне и бензоле; растворимых в спиртах и хлороформе,П р ц м е р 4, Приготовление гсксагцдр бсцзилкарбс ат 3-оксо-мстил(;-: ",. экиэстра,9-диена, Растворяют 0,65 г сыого 3-оксо,.-мстилр-гндроксцэстра,9-д:еца, полученного в стадии Б примера 1, в 33 с,г" пириица при перемешцваццц и инертной атмссфсре. Прибавляют 1,35 сго гсксагидробсцзплового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают в течение 2 час, затем ох.аж аот до 0 С и нейтрализируют 1,25 с,г триэтплазг- ца. Выливают в ледяную воду, экстрагируют хлористым мстцлсном, промывают водой соедшснные экстракты, высушивают над ссрцокислым натрием и выпаривают досуха. Полученный сырой продукт хроматографцруют ца силикагелс с элюаццей смесью бснзол - этилацстат (9 - ), затем очищают перекрцсталлизацией из изопропилового эфира. Получают 0,5 г гексагидробензилкарбоцата 3-оксояметил-гпдроксцэстра,9-диена; т. пл.104 С. Полученный продукт растворим ь этанолс, хлороформе, этилацетате и бсцзолс, малорастворим в эфпрс и изопропиловом эфире.Для С,.Т 1-1 вО, мол. вес. 426,57.Вычислено, ого: С 76,02; 11 8,98.1.1 айдсно, ф. 756 757. 90 - 91П р и м е р 5. Приготовление 3-оксоя-четил13-аллилоксиэстра 4,9-диена.А, З,З-Диметоксии-метил13-аллилокспэстра(10), 9(11)-диен. В 17 см" тетрагидрофурана при атмосфере азота вводят 1,5 г 3,3- диметокси - 7 и - метил - 1713 - гцдроксцэстра - 5(10), 9(11)-диена (полученного по А примера 1), затем 0,427 г суспензци водородистого натрия в вазелиновом масле (титр 55% 1-1 Уа). Перемешивают 30 иигг при 40 С, прибавляют 5,3 г бромистого аллила, перемешивают в течение 20 час прц 40 С, охлакдают реакцпоц. ный раствор, выливаот в насыщенный водя ной раствор бикарбоната натрия, экстрагцруют водяную фазу хлористым мстилсном, соединяют экстракты, промывают водой полученный органический раствор, сушат над серпокислым натрием и концентрпруот досуха цр; поницепном давлении. Остаток хроматографируют на силн кагсле, затез коста ,из пру 01 из этанола, содержащего 1",о трцэтиламцна, и полу чают 0,91 г З,З-дцметоксц-а-мстилзаллилоксцэстра(10), 9 (11) -диена.Б. 3-Оксо-сг-метил-аллилоксцэстра-,9- диен, Растворяют 0,9 г 3,3-димстокси-имстиг-аллигоксиэстра( 0), 9111) -диена в 18 с,ц раствора 5 сгг хлорной кислоты в уксусной кислоте, взятой в количестве, достаточном для получения 50 с,гв раствора, перемс,пваот в течение 30 тгин при комнатной 5 т;мпсрагурс в инертной атмосфере, затем выливают реакционную смесь в 160 с,гг насыщенноо ьодцого раствора бикарбоцата натрия; эсстрагцруот хлористым метиленом, промывают органические фазы раствором бикарбо О ата натрия, затсм водой, сушат и ияпаривают досуха; получают 0,6 г 3-оксоа-четцл1-азлилоксиэстра,9-диена.Тем кс способом, что и в примере 1, исходяиз 3-оксои-мстил1 з-этил1 з-гндроксиго иг,9-диена, мосцо получить 3-оксоо 5-мстил15-этил3-ацетоксигопа,9-дцец. 201. Способ получения З-оксои-метцлгоц.- -1,9-;цсцоь общсй формулы где 1 х - алкил;Х - водород, остаток органической кислоты, остаток замещенцой угольной кислоты, углеводородный радикал;- водород цли углеводородный радикал, отличагогииися тем, что 3-цетальо.-мститз-оксогоца(10), 9(11)-диен восо ацавлвают, полученныи 3-цетальи-метилгоца(10), 9(1)-диен обрабатывают минеральной кколотой с последующей этерцфцкаццсй цлц ацилированием,2. Способ по и, 1, от.гссчагоигиггся тем, что восстановление ведут смешанным пдридом иелочного металла цли мсталлооргаццческого сосдицсп 51.3. Способ по п. 1, отлицагои 1 игГстг тем, что в качестве минеральной кислоты используют хлорцуо, соляную или серную кислоты.4. Способ по и. 1, от,гичагоигийстг тем, что в качестве этсрифицируощсго средства используют галоцд - углеводород илц этцлецные произзодныс, например дигидропиран; в качестве аилирующсго средства - ацпдрцд или хторацгидрид оргацическоц кислоты.