Способ получения смешанных ангидридов хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ 1804457 АЗ РЕСПУБЛИК 9) 215/22 1)5 ОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНЕДОМСТВО СССРГОСПАТЕНТ СССР) АНИЕ ИЗС)БРЕТЕНИ К ПАТЕНТ 1В0:-0о1ьн или алифатиржащая 2-6 атофтор; В 4 цикозможно замещгенами; В; - вединение общ где В 1 и В 2 - галоге ацилоксигруппа,соде лерода,Вз - хлор или пил, атил или фенил, в одним или двумя гало или фтор, Реагент 1: со мулы в углопр енныи дород й фор 2;СР б)з енил, возв мя галоил рнои Влл" где В 1 и Вацилоксигруглерода;Вз - хл или фтор;(71) Хиноин Дьедьсер ЕШ Ведьесети ТермекекДьяра РТ(НО)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СМЕШАННЫХАНГИДРИДОВ ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙКИСЛОТЫ И БОРНОЙ КИСЛОТЫ(57) Использование: в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений, обладающих антибактериальной активностью,Сущность изобретения; продукт общей формулы Изобретение относится к способу полчения новых производных смешанных анидридов хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты обшей формУлы2 Р 1В0" 0 Р 1Рц,- галоген или алифатическ ппа, содержащую 2 - 6 атом де Вз, В 4 и ВБ имеют указанные зн в - алкил С 1 - С 4. Реагент 2; В (ОСОреде растворителя,В 4 Циклопроп, эти ли ф О можно замещенный одним или д уЬ генами; В 5 водород или фтор. Цель изобретения - получение соединений, являющихся промежуточными продук тами для синтеза хинолинкарбоновых кислот, обладающих антибактериальной активностью и позволяющих получить эти хи- ( ф нолинкарбоновые кислоты с более высоким выходом, чем известным способом.П р и м е р 1, К смеси 0,93 г бо кислоты и 1,5 мг хлористого цинка доба ют 4,6 г уксусной кислоты, после чего суспензию нагревают медленно при перемешивании, Прозрачный.растнор получается при 80 С. К прозрачному рас 1 вору55 добавляется при 100 С по каплям раствор 3,1 г этилового эфира 1-циклопропил- фтор-хлор,4-ди гидро-оксо-хин олин-З -карбоновой кислоты в 5 мл горячей 96 о - ной уксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 110 С в течение 2 ч, затем охлаждается до 10 С и разбавляется с помощью 10 мл воды., Полученная суспензия перемешивается при 10 с в течение 2 ч. Выпадающие в осадок кристаллы кремового цвета фильтруются, промываются водой и этанолом и высушиваются. Получается 4,02 г смешанного ангидрида борной кислоты - (1-циклоп ро пил-фтор-хлор,4-ди гидро -4-оксо-хин олин-З-карбоксилат-Д, 0 )- з 4 бис(ацетато-О)-бора. Продукт реакции разлагается при 254 - 256 С,Анализ для формулы: С 17 Н 1407 МВС Р: Вычислено: С = 49,86 о ; Н = 3,45 о ; К = =3,42 О .Найдено: С = 50,03; Н 3,41; й = 3,50 о .П р и м е р 2. В 15 мл 50 -ного водного раствора тетрафтороборной кислоты перемешиваются 3,0 г этилового эфира 1-этил,7,8-трифтор,4-ди гидро-оксо-хинолин -3-карбоновой кислоты при 80 - 90 С в течение 2,5 ч. Выпадение в осадок кристаллов из прозрачного раствора начинает происходить после 30 мин, после чего получается густая суспензия. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются и промываются водой и метанолом, После высушивания получают 3,1 г 1-этил,7,8-трифторо,4-дигидро-оксо-хинолин-З-карбоксилат,0 )-дифтор-бора,3 4Продукт реакции разлагается при 289 ОС,Анализ для формулы С 12 Н 7 ВГ 5 МОз: Вычислено: С = 45,18 о ; Н = 2,21 о ; й = 4,40 о .Найдено; С = 45,26 о ; Н = 2,18 о ; й = 4,32 О .П р и м е р 3. Смесь 093 г борной кислоты и 6,9 г ангидрида пропионовой кислоты перемешивается при 95 - 100 С в течение 30 мин, К реакционной смеси при стабилизированном нагревании добавляется раствор 3,0 г этилового эфира 1-этил,7,8-трифтор,4-дигидро-оксо-хинолин -3-карбоновой кислоты в 12 мл теплой пропионовой кислоты. Полученный красный раствор перемешивается при 110 С в течение 5 ч, а затем охлаждается до комнатной температуры и разбавляется 150 мл воды. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются водой и метанолом и высушиваются, Получают 4,1 г смешанного ангидрида борной кислоты - 1-атил,7,8- трифтор,4-дигидро-оксо-хинолин-З-кар 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 боксилат-Оф)-бис(пропионато)-бора;зпродукт реакции разлагается при 195 - 196 САнализ для формулы С 1 вН 17 ВРзй 07: Вычислено: С = 50,61 о ; Н = 4,01 ф ; М = =3,29.Найдено: С = 50,72 о : Н = 4,11 о ; М = =3,31 о .П р и м е р 4. К смеси 1,85 г борной кислоты и 20 мг хлористого цинка добавляется 10 мл ангидрида уксусной кислоты, Суспензия перемешивается в то время как температура смеси поднимается до 80 С, а затем уменьшается. Перемешивание продолжается в течение дополнительного часа при 110 С, после чего по каплям добавляется раствор 6,0 г этилового эфира 1-этил,7,8-трифтор,4-ди гидро-оксо-хинолин -3-карбоновой кислоты в 20 мл теплой 96 о - ной уксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 110 С в течение 2 ч и охлаждается до комнатной температуры, К реакционной смеси добавляют 150 мл воды и полученная суспензия перемешивается при охлаждении в течение 3 ч, Выпадающие в осадок, кристаллы фильтруются, промываются водой и метанолом и высушиваются. Получают 7,7 г 1-атил,7,8-трифтор,4-дигидро-оксо-хинолин-карбоксилат0 )- з, 4 бис(ацетато)-бора. Продукт реакции разлагается при 211 С.Анализ для формулы СыН 1 зВЕзй 07: Вычислено: С = 48,15; Н = 3,28 о ; М = =3 52 о .Найдено: С = 48,12 ф ; Н = 3,28 о ; И = =3,54.П р и м е р. 5. К 30 мл 50 о -ного водного раствора тетрафтороборной кислоты при перемешиваниидобавляют 3,64 г(0,01 моль) этилового эфира 1-(4 -фтор-фенил)-6-фтор- хлор-.1,4-ди гидро-оксо-хинолин-З-карбоновой кислоты, после чего реакционная смесь нагревается до 110 С. Полученный раствор перемешивают при 110 С в течение 2 ч. За это время начинается выпадение осадка. Реакционная смесь охлаждается и кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения со льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются с 5 мл воды и 5 мл метанола. Получают 3,66 г 1-(4 -фтор-фенил)-6-фтор-хлор,4-дигидро-оксохинолин-З-карбоксилат,0 )-дифторЗ 4-бора в виде белыхкристаллов. Т,пл. 324- 326 С. Анализ для формулы СмН 7 ЙОзВР 4 С: Вычислено: С = 50,11 о ; Н = 1,84 о ; й =45 П р и м е р 6. К смеси 0,93 г борнойкислоты и 1,5 г хлористого цинка добавляют4,59 г уксусной кислоты, после чего суспензию нагревают медленно при перемешивании, Прозрачный раствор получается при80 С. Раствор 3,64 г (0,01 моль) этиловогоэфира 1-(4-фтор-фенил)-6-фтор-хлор,4 дигидро-оксо-хинолин-карбоновой кислоты в 20 мл горячей 96%-ной уксуснойкислоты добавляется по каплям к прозрачному раствору при 100 С. Реакционнаясмесь перемешивается при 110 С в течение3 ч, охлаждается и разбавляется 10 мл воды.Смесь кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения со льдом, Выпадающие восадок белые кристаллы фильтруются,промываются с 5 мл воды и 5 мл этанола,Получают 4,54 г кристаллического 1-(4 фтор-фен ил)-6-фтор-хлор,4-ди гидрооксо-хин олин-З-карбоксилат,0 -бис(а це 3 4тато-О=-бора, Продукт реакции разлагаетсяпри 248 - 250 С.Анализ для формулы С 20 Н 13 МО 7 В Г 2 С:Вычислено: С = 51,82 о ; Н = 2,83 ; 1 ч ==3,07 .П р и м е р 7. К смеси 0,93 г борнойкислоты и 1,5 мг хлористого цинка добавляют 5,3 г 970 -ного ангидрида пропионовойкислоты, после чего суспензию нагреваютмедленно при перемешивании, Прозрачный раствор получается при 90 С. К раствору добавляют 3,64 г (0,01 моль) этиловогоэфира 1-(4-фтор-фенил)-б-фтор-хлор,4 дигидро-оксо-хинолин-карбоновой кислоты и реакционную смесь перемешиваютпри 110 С в течение 0,5 ч, затем охлаждаюти разбавляют 6 мл воды. Смесь кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения сольдом. Выпадающие в осадок кристаллыфильтруются и промываются с 5 мл воды и5 мл этанора. Получают 4,72 г кристаллического 1-(4 -фтор-фенил)-б-фторо-хлор,4 дигидро-оксо-хинолин-З-карбоксилат,03 4-дифтор-бора. Продукт реакции разлагаетсяпри 278-280 С,Анализ для формулы С 22 Н 17 М 07 ВГ 2 С:Вычислено: С = 53,75 ; Н = 3,49 о ; И ==2,79%,П р и м е р 8, Смесь 0,93 г борнойкислоты, 1,5 г хлорида цинка и 5,36 г 97%ного ангидрида пропионовой кислоты перемешивают и температуру смеси медленноповышают. При 90 С суспензия превращается в раствор,Затем к смеси добавляют 3,1 г атилциклопропил-б-фторо-хлора,4-дигидро-4-оксо-хинолин-З-карбоксилата, Реакционную смесь, которая через несколько минутпревращается в густую суспензию, охлаждают и разбавляют 6 мл воды, Осажденные5 кристаллы фильтруют, промывают метанолом и высушивают.Получают 4,18 г(1-циклопро пил-фторо 7-хлоро,4-дигидро-оксо-хинолин-З-карбоксилат,0 -дипропионат бора. Т.пл,; 181 -3 4)10 182 С.Элементный анализ: С 19 Н 1 вй 07 ВСГ:Вычислено: С = 52,15%; Н = 4,15%; М ==3,20 ,Найдено: С = 52,23%: Н = 4,11 о ; й =15 =3,31 о .Полученные соединения являются промежуточными для синтеза ценных производных хинолинкарбоновых кислот,обладающих антибактериальной активно 20 стью, Приводимый анализ показывает, чтоприменение в качестве исходных соединений, полученных по предложенному способу, приводит к повышению выходаконечных ценных производных хинолинкар 25 боновых кислот.В первой стадии (1-циклопропил-фторо-хлоро,4-ди гидро-оксохин олин-карбоксилат-Оь,О")-диацетатобор получают свыходом 98,1 оиз этил-(1-циклопропилфторо-хлоро,4-дигидро-оксо-хинолин-3-карбоксилата). Во второй стадии это соединение превращают в ципрофлоксин-цикло-пропил-фторо-(1-пиперазин ил)-1,4 дигидро-оксо-хинолин-карбоновую кисло 35 ту с выходом 90,2%; о В 1 осомс)г сооет" эг- ;" о в - -, , сосн.й 99,1 /о С 1 99 9,Ьних Ацилирующии агент получали и з 1 о вреакционной смеси.Таким образом, полный выход составля ет 88,5 о .Формула изобретения1. Способ получения смешанных ангидридов хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты общей формулы 55 г8о. о1804457 где В 1 и В 2 - галоген или алифатическая ацилоксигруппа, содержащая 2-6 атомов углерода,Вз - хлор или фтор;В 4 - циклопропил, этил, или фенил, воз можно замещенный одним или двумя гало- генами;В 5 - водород или фтор, о т л и ч а ю щ ий с я тем, что соединение общей формулы Г соовй 15 где Вз, В 4 и В 5 имВ 5 - С 1-С,-алк подвергают взаи си-боратным проВ(0 СО В 7)з,К ы20 5 40 45 Составитель Г.Жукова ктор А.Купрякова Техред М.Моргентал Корректор М.ТкачТираж осударственного комите 113035, Москва, Заказ 1070 ВНИИППодписное о изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР35, Раушская наб 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101й,еют указанные значениил,модействию с триацилизводным общей форму где В 7 - С 1-С 4-алкил,полученным взаимодействием борной кислоты с ангидридом кислотой формулы(В 7 СО)2 О,где В 7 - С 1-С -алкил,2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и й стем, что процесс проводят в присутствиирастворителя. Приоритет по признакам:08.04,87 при В 1 и В 2 - галоген или алифатическая ацилоксигруппа; содержащая2-6 атомов углерода;Вз - хлор;В 4 циклопропил или этил;В 5 фтор.10.07.87 при В 4-фенил, возможно замещенный одним или двумя галогенами,Вз - фтор;В 5 - Водород,