159516

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИКОПИСАН ИЕ ИЗОБ РЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Ло 159516ГОСУДАРСТВЕННЫИКОМИТЕТ ПО ДЕЛАМИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙСССР дпасная группа44 А. А. Краевский, И, К. Сарь СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Л Линоленовая кислота цис-, цис-, 1(ис-изомер октадекатриен,12,15-овой кислоты) относится к группе биологически активных соединений и используется при лечении ряда заболеваний. Наряду с линолевой кислотой в качестве ацильных остатков она входит в состав основных триглицеридов соевого, льняного, подсолнечного и других высыхающих растительных масел, а также жира сардин, сельдей, пресмыкающихся и т. п.Предложен способ получения линоленовой кислоты, содержащей более 98 о/, цис-, цис-, цис-изомера, что соответствует природной линоленовой кислоте. Синтез осуществляют из доступного сырья по следующей схеме.4-хлор бутин-ол, полученный из бутин- диола,4, превращают в пентин-ол, в котором замещение гидроксильной группы на бром приводит к 1-бромпентину, Гексадиин,5-олсинтезируют из 4-хлорбутин-оладействием ацетиленида натрия, а также реакцией пропаргилбромида с пропаргиловым спиртом. Конденсацией димагнийбромпроизводного гексадиин,5-олас 1-бромпентиномполучают ундекатриин,5,8-ол, который гидрируют в присутствии палладиевого катализатора до ундекатриен,5,8-ола. После замены .оксигруппы в полиене на бром 1-бромундекатриен,5,8 вводят во взаимодействие с метиловым эфиром 7-йодгептановой кислоты по методу Гриньяра - Вюрца, в результате чего образуется метиловый эфир октадекатриен,12,15-овой кислоты. Последчева и Н. А, Преображенский 1, .фИНОЛЕНОВОИ КИСЛОТЬ 1г Аний омыляют в цис-, иис-, ц 1 й"-ъкталекатрм9,12,15-овую (линоленовую) кислоту, строениекоторой подтверждают физико-химическимиконстантами и ИК-спектром,При этом превращения цис-структуры втранс-форму не происходит, что доказаноИК-спектрами.Пример 1. Получение 4-хлорбутин-ол. К смеси 43,1 г бутин-диола,4с т. пл. 55,3 - 56,2 С, 43,5 л 1 л пиридина и45 мл бензола, охлажденной до 3 - 5 С, приливают 66,5 г хлористого тионила с такой скоростью, чтобы температура не превышала15 - 20 С. Затем реакционную массу перемешивают в течение часа и оставляют на 12 часпри 18 - 20 С. Прибавляют 100 мл воды, отделяют бензольный слой, из водного слоявещество извлекают эфиром (5 раз по 30 л 1 л).Соединенные экстракты нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат сернокислым натрием, Послеудаления растворителя остаток перегоняют.Выход продукта 31,8 г (60,8%), т. кип. 92 -94 С (13 л 1 л), с 1 о = 1,2057, пщ = 1,4990,Мй в=25,46,С 4 Н 5 С 10.Вычислено МЪ = 25,06.П р и м е р 2. П о л у ч е н и е и е н т и но л а. К метилмагниййодиду, полученномуиз 21,3 г магния и 132,0 г йодистого метила в250 л 1 л эфира, при 0 - 5 С в течение 95 минприливают 33,0 г 4-хлорбутин-ола. Реакционную массу нагревают при кипении в те159516чение 3 час, затем охлаждают до 0 - 5"С иразлагают 210 мл 2 и-соляной кислоты. Отделяют верхний слой, из водного слоя веществоизвлекают эфиром (6 раз по 30 лсг). Соединенные экстракты промывают 20 лсл насыщенного водного раствора метабисульфитанатрия, сушат сернокислым натрием, удаляютрастворитель и остаток перегоняют, Выходпродукта 17,2 г (64,4%), т. кип. 67 - 68"С(27 ялс) с 1 о= 09186,по= 14559 Мйо. 2490С,-Н,О.Вычислено МКо = 24,81.Пример 3. Получение 1-бром пецти н. К раствору 32,7 г пентин-олаи2,0 г сухого пиридина в 100 мл эфира пои- (3 - 1)С в течение 85 мин приливают 36,0 гтрехбромистого фосфора. Реакционную массуперемешивают в течение ЗО лсин при 18 - 20 С,затем нагревают 3 час при кипении и охлаждают до 15 - 17 С. Верхний слой отделяют, аиз остатка вещество извлекают эфиром (3 раза по 30 лсл), Соединенные экстракты нейтрализуют водной суспензией бикарбоната натрия и сушат сернокислым натрием. Растворитель удаляют, остаток перегоняют. Выход продукта 38,3 г (67,1%), т. кип. 54 - 56 С (43 мм)Р = 1,3931, по = 1,5003, МКп = 30,88.С;НгВг.Вычислено МКп = 31,05.Пример 4, Получение гексадицц 2,5-ол а.а) К ацетилениду натрия, приготовленномуиз 4,1 г натрия в 120 м,г жидкого аммиака,при - (60 - 55)С в течение 35 лсин приливают28,5 г 4-хлорбутин-ола.1 в 30 мл эфира.Реакционную массу перемешивают 50 мин притой же температуре, затем удаляют аммиак.К остатку при - (35 - 30)С прибавляют 8,7 гметилового спирта и 10% -ной серной кислотыдо рН 6 - 7 (35 лсл), Эфирный слой отделяютиз водного слоя вещество извлекают эфиром(4 раза по 20 лсл), Соединенные экстрактысушат сернокислым натрием. Растворительудаляют, остаток перегоняют, Выход продукта0,46 г (1,8%), т, пл. 23,2 - 24,4 С, т, кип.51,0 - 52,5 С (0,21 лглс).ИК-спектр: 3260 (с), 2135 (ср) и 2235 (сл)см - г.Найдено в %: С - 76,43; Н - 6,46.Вычислено в %; С - 76,58; Н - 6,43.а-Нафтилуретан, т. пл. 144,5 - 144,9" С (избензола).ИК-спектр; 3230 (с) и 2260 (с) слс-г.Найдено в %: С - 77,50; Н - 5,03;И - 5,44.СггНгЛОВычислено в %: С - 77,54; Н - 4,98;И - 5,32. б) К реактиву Грнцьяра, полученному из 18,2 г магния и 83,3 г бромистого этила в 200 лсл сухого тетрагидрофурана, в течение 1 час 35 мин прн 8 - 12 С приливают 23,5 г пропаргилового спирта в 50 лсл тетрагидрофурана и 3 час нагревают при кипении. К образучощемуся комплексу после охлаждения до 18 в 9"С прибавляют 400 мг хлористой меди и через 15 лсссн 20,0 г пропаргцлбромида. Смесь нагревают при кипении 18 час, причем через 2 и 6 час дополнительно вносят по 400 мг катализатора. Реакционную массу разлагают 220 лсл 4%-ной соляной кислоты при - (10 - 8) С, отделяют органический слой, а из водного слоя вещество извлекают эфиром (5 раз по 50 мл). Соединенные экстракты промывают 25 мл насыщецного водного раствора метабисульфита натрия и сушат серцокислым натрием. Растворитель удаляют и остаток перегоняют.Выход продукта 8,95 г (56,6%), т. пл, 23,2 - 24 С т. кип. 51 - 52 3 С (О 2 мм).а-Нафтилуретац, т. пл. 144,3 - 1.4,8 С (из бензола).Проба смешения с а-нафтилуретаном, полученным по способу, указашому в примере 4, имела т. пл. 144,3 - 144,6 С.Пример 5, Получение ундекатр и и н,5,8-ола. Это соединение получают способом, описанным в примере 4 б, Из димагцийбромпроизводного гексадиин,5-олав 150 мл тетрагидрофуреца, приготовленного из 7,2 г магния, 41,2 г оромистого этила и 14,0 г гексадиин,5-ола, при взаимодействии в присутствии 1,0 г хлористой меди с 22,5 г 1-бромпецтинавыделяют 12,8 г (52,2%) ундекатриин,5,8-ола. Т. пл. 27 - 29,5 С, т. кип, 110 - 112 С (0,1 лслс).Найдено в %: С - 82,77; Н - 7,38.О,Вычислено в %: С - 82,46; Н - 7,53, При мер б. Получение ундекатр и е н,5,8-ола. 4,80 г ундекатриин,5,8- олав 15 мл метанола гидрируют при перемешивании в присутствии 0,6 г палладиевого катализатора при 18 - 20 С в течение 14 час 40 лгин (при этом поглощается 1990 лгл водорода вместо вычисленных 2008 лг,г). Катализатор отделяют и промывают 10 мл метанола. От соединенных экстрактов отгоняют растворитель и перегоняют остаток. Выход продукта 4,42 г (88,7%), т. кип, 69 - 73 С (0,13 мм), д 1 г =- 09185 пО= 14951 МКо = 5281.Вычислено МК и = 53,12ИК-спектр: 730 см г (ср).Найдено в %: С - 79,25; Н - 11,04.С,НО,Вычислено в о,со: С - 79,43; Н - 10,96,Пример 7. Получение 1-бромуцдек а т р и е н,5,8. Это соединение получают способом, описанным в примере 3. Из 4 г ундекатриен 2,5,8-ола, растворенного в 50 лл сухого эфира и 0,5 л 1 л пиридина, при взаимодействии с 2,3 г трехбромистого фосфора выделяют 3,62 г 1-бромундекатриена,5,8. Выход продукта 65,7%, т, кип. 75 в (7 С (0,19 мм), с 142 о = 1 1678 и .о 1 5159 Мйр = 59,18.С 41 Н 4,Вг.Вычислено МК р = 59,36.ИК-спектр: 733 см 1 (ср).Найдено в %: С - 57,70; Н - 7,42.СНТВг.Вычислено в %: С - 57,62; Н - 7,50.Пример 8, Получение метилов ого эфира 7 хлор гепта новой кисл оты, Смесь 50,0 г 7-хлоргептановой кислоты (т. кип, 146 - 147 С и р и 8,5 мл, с 14 оо = 1,0989, иро = 4565, МКр= 40,77. С-,НС 10, Вычислено Мйр= 40,93), 29,8 г метилового спирта и 5 лл серной кислоты (й 4-о -- 1,84) в 100 мл сухого бецзола нагревают 5 час при кипении. Реакционную массу охлаждают до 18 - 20 С и отделяют верхний слой, из водного слоя вещество извлекают бензолом (2 раза по 20 мл). Соединенные экстракты промывают 1 О,ил насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и сушат хлористым кальцием, Растворитель удаляют и остаток перегоняют. Выход продукта 50,2 г (91,8%), т. кип. 105 - 106,5 С(10 мм), с 14 о = 1,0395, п = 1,4426, МКр -- 45,53.Со Н 4 о С 102Вычислено Мйр = 45,65.Пример 9. Получение метил о во го эфира 7-йодгептановой кислоты.37,0 г метилового эфира 7-хлоргептацовой кислоты и 56 г йодистого натрия нагревают при кипении в течение 8 час в 200 мл сухого ацетона. Реакционную массу охлаждают до 18 - 19 С и отделяют осадок от маточного раствора, отгоняют ацетон, а из остатка вещество извлекают бензолом (5 раз по 20 мл). Соединенные экстракты промывают 20 лы насыщенного водного раствора метабисульфита натрия и сушат хлористым кальцием. Растворитель удаляют и остаток перегоняют. Выход продукта 50,1 г (89,3%), т. кчп, 28 - 130 С (8 лол 4), 04 о = 1,4547, п = 1,4938, МКр = 53,98,СвН 4 о 102Вычислено МКр = 53,60.Пример 10. Получение метилового эфир а октадекатриен,12,15-овой к и с л о т ы. К смеси 3,42 г 1-бромундекатрпена,5,8 и 5,24 г метилового эфира 7-йодгептановой кислоты ц 0,47 г магния в 30 л 4 л сухого тетрагидрофурана прибавляют один кристаллпк (3 - 5 мг) йода и 20 л 4 г сулемы, Реакционную массу нагревают 6,5 час при кипении, охлаждают и разлагают 20 л 1 л 2 и-серной кислоты. Органический слой отделяют, из водного слоя вещество извлекают эфиром (3 раза по 15 ли). Соединенные экстракты промывают 10 лл насыщенного водного раствора метабисульфита натрия и сушат сернокислым натрием, Растворитель удаляют, остаток перегоняют. Фракцию, кипящую при 128 - 136 С при 0,12 мл (2,95 г), растворяют в 5 мл бензола, наносят на колонку с окисью алюминия П степени активности (73 Х 6) и вымывают бензолом, Первые 35 мл элюата упа. ривают в вакууме (20 - 30 л;м). Выход метилового эфира октадекатриец,12,15-овой кислоты, 2,82 г (64,7%), т. кип. 130 - 132 С (0,14 мл), с 14 оо = 0,8979, п ."о = 1,4682, Мйр= 90,41СНО,.Вычислено МК р = 90,19.ИК-спектр: 729 см(ср).Найдено в %: С - 77,89; Н - 10,81.Вычислено в %: С - 78,03; Н - 11,04.Пример 11, Получение октадекатриена,12,15-овой линоленовой кисл от ы, Смесь 0,97 г метилового эфира октадекатриен,12,15-овой кислоты и 0,19 г едкого калия в 50 лл сухого метплового спирта перемешивают в течение 12 час в токе азота при 18 - 20 С, От реакциоццой массы отгоняют метанол в вакууме (20 - 25 мм), приливают 20 лл воды и неомыленные соединения экстрагируют эфиром (2 раза по 25 лы). Водный слой подкисляют до рН 5 - 6 СЕрНОй КИСЛОтсй (С 14 оО = 1,10) И ВЕщЕСтВО ИЗ- влекают эфиром (3 раза по 15 л 4 л). Соединенные экстракты сушат сернокислым натрием, Растворитель удаляют, остаток перегоняют. Выход продукта 0,8 г (86,4%), т. кип.146 - 148 С (0,17 ллс), с 11 оо = 0,9107, пд 1,4701, МКр = 85,31.СоНооОо.Вычислено Мй р = 85,46.Найдено в о(о: С - 77,48; Н - 10,82.СНО,Вычислено в %: С - 77,66; Н - 10,86. Предмет изобретенияСпособ получения лпноленовой кислоты, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что бутин-диол,4 последовательно обычными приемами превра15951 б Составитель И. ВихаРедактор Л. (. Ушакова Техрсд Л, П. (урилко 1(орректор И. А. Шпынева Поди. к печ. 15/ - 64 г. Формат бум. 609011, Объем 0,35 изд. л.Заказ 32929 Тираж 725 Цена 5 кон.ЦИЯ 1 ПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССРМосква, Центр, пр, Серова, д. 4 Типография, пр, Сапунова, 2 шают в 4-хлорбутин-ол, пентиц-ол, 1-бромпептиц-ол, последний конденсиру 1 от с димагнийбромпроизводным гексадиин,5- ола, образующийся при этом ундекатрииц, 5,8-олгидрируют в ундекатриен,5,8-ол,бромируют в 1-бромундекатриец,5,8, затем подвергают взаимодействию с метцловым эфиром 7-йодгептановой кислоты и образующийся при этом метиловый эфир лицоленовой кислоты омыляют.