2-окси-3, 5-дийод-n-4-1-бромнафтокси-2)-3-хлорфенил бензамид, обладающий противомалярийной активностью

(22) 25. 07,88711 111 ститу 1 мед 1;.инской па-азитоло"гии и тропической медицины им,Е.1 "арЦИНОГСКОГО И Н) ло ИССЧЕ Срач Е 11 ЬСКИинститут м 1 ди"енскои пя 11 азитологииим. П.М, Исаева,НАФТОХС 11:-2/ -3, 5-ДКОД-И- Р- (13-Х.ОРФ" НКЛ 1-ь ЕНЗА 11 И,Изобретение относитсл к новомубиолог чески активному химическомусоединению, ко кретно - к 2-окси 3, 5-ди 1 од4- 1".бромнаф 1 окси 3-хлорфеиил "-бе.з амиду, обладаютемувротивомаллрийной активнос 1 ьюЭтосвойство позволяет предполагатьВозможность использования данногосоединения в медицине, Новое соединение лвллетсл;",ервым В ряду бензамидов Об 1 адаю 1 яим противомаллрийной ак тив нос тью.Целью изобретения является изыска 1 ие нового со единения с ВысокойПРОТИВ ОМЯ 111 РИЙНОЙ 1 актВ НС Сг Юряду бензямидов,Пример 1,П 2-01:си 3,5-дийо,-И-с 4- (1- б кси)- 3-хлорфенил ";-бензамида препарат(57) изобретение Относится и амидамкарбоновых к 11 лот В частнсстн к 2-Окси, 5-дийод- Г 4- (1-бромнафтокси 2) -3-хлорфен 11 Л-бензам 1 ду,. обладаю 11 ЕМУ ПРОТ 1 БОМЯЛЛ РИЙНОЙ ЯК ТИВНО СТЬЮ ьЦель - Выявление новых соединений,обладающих указанной Яктгнос тью.ПО 1.чечне Ведут из смеси 3-хлор(1-бромкафтокси)-анилна, 3,5-ди 11 одсал:циловс й кислоты, треххлористого фосфора и толуола при кипячении в тецсние 3 ч Выход 537 тпл222-223 С брут; огфор-ляС. Н, ВВС 1,ХО. Испытания показывают преимущество нового соединенияггред хлорохиом, 3 табл Смесь 28,8 г ,0,083 моль) 3-хлор4 ,1 -Громняфтокси) анилииэ, 32,2(О, 083 молл) 3,5-дийодсалициловойкислоты, 3,2 мл треххлористогора и 250 мл толуола кипятят с1сивным перемешиванием 3 ч ри все переходит в раствор, Реакциом ссу Охла 1 кдают, прибавляют 20 мл в ды и Отфильтровывают выделившийся осадок " кристаллы белого цвета таллизуют из диоксана, получают бело вещество; т.пл. 222-223 С (qрибор е 1-Тепр). Выход 533,Найдено, 7,1 С 38,13; Н 1,95; М 1,99," Вг 11,О 8; СТ 5,13; 7 3517С, Н ВгСП МОВьгислено, Х; С 38,34; Н К 1,94; Вг 11,09 -; 4,92 ДНов Ое .оеди;1 е 1 В 1 е пр .Дс тзвллет собо 1 мелк ок рис та.л;1 ц еское поро 11 сооб, ттгНОЕ ВвщЕСтВО бЕЛ.1", 11;-.:Г 1 - .яфуаООттт ЯПтаи 10 т(ЕГ тоеатт уЭГКОМ тбЕЛЭЕ ВЕЙЕСТВОу Натоастао "НУ;ОЕв воде Оаствориууое при 1-" резанииР ОтоуЭНИЧЕСКИК РЯСТВО -1 УТЕХУЯК, ,О:,ДИ "ЧЕРИЕ ДттитЕЛЬНО птст 01 УЧЧ="Рнии ы тетуоте пои комнатной гемперяТУРЕтП Р И М Е Р 2, туЗЧЕНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ,ИзтХЧЕНИЕ ОСТРО 1"О Ттоат;,. ЛЯ КО 1.0действия препауэата Г" 1 т 145 хуроведе 110НЯ беспороднь 1 х мьжах массоут тех:а,10 14 П ПРИ ОДНОКДЯТут.оМ ВВЕДЕНУтт 12 НУТРЬ В 1 7 е НОМ КРЯКМтЛЬИтОЬУ Т" 1 УЕ т011 Ь 11 т 1 Псук азади Чгу О СоациНЕИ 1 С и ттО.ТОКСИЧНО,УКИВОТНЫЕ ПЕ;ЕНОСтнатуу ДУЗУДО 2 ПАКТ УУЯССЬУ ".Етра Эу",;т;Ятууттадву-.,О беэ признаков Отрявлут,-.иттП Р И М Е Р 3. ЕСттувннтг 11,КОТИНО".МЯЛВР ШНОЙ ЯКТИВ НОС Ти т11 РОтуыомахуЯРНРнтттУО активность но"ВОХО СОЕДИНЕНИЯ ИзтттЧЯХ 1 И О 4 УДНЕВтному ииэонтоцидному теу ЯССХуадоц арин П 11 ОВ ОдууууИСЬ НЯ ту ЯЛттукбеспородньп 1 мьууцйж массОи 1 О;-1ътЭя р 11 ЖЕ 1 Э 1 ЬЭ " Вну 1 рИбрщтунно у ц 1 ЯМу ОМтт, Оеу.я.су:е тя 1 сим ОбоаэОМ, :.тО: .ухдо "1 ЧЩувЕцИП 11 ЕНттт бтт, О ПЕО уттПО 1 Г Г 1 О 11 арЯЭИТОВ Й 1 у, 1 МЛ тууту 311 Е"еу-тсуй ч "1 ар иуз р"Г"Ч 1 01"тт Нтуа ттЯЧЯЛГ 1 ЧЕРЕ Э 2 Ч У 110 т ДГ. Э ЯР тЖаитуутЙрЕПауу атом СВЯББСНИтз СЛтЖИууИЗЭЕС ХНУ 11 т ПРотТИУ:ОМтЛВР 11 ИВЬ 11 111 УЕ.уатГЯТХ:К 1 РтуХЫ 11 дЕЛЯГ 1 тут, Пр :1 ЭВОДСТВЯ 1 Е"деоут 1 УР-" "в т 1 Р) п.е".в- ьОДИН Раз В ДЕНЬ Я ТЕЧСИУ;тз ."т Д.,;ЕйВуу"ууТОИМЬПВЕт 1 НО В ВИДЕ БЭВЕС 11 Э )" НЬЦт.т ВС " Вор КРЯХт 1 ЯЛЯ тт ПЕтттт 1 Ьтуо Чзтус ЭЭСАД В УУ;ЕЛтутДОК В ОЛИВ .Э уом М 11 СХГЕ 11 Этря 1 четту мтт ,ял ттт "д т;ту"Г 01МттЩУ 1. МаССУ ЛРЕПЯГЯТОВ РЯСЧИТЬ 1 ВЯЛИПО ОСИ ВЭН 1 уа 11 Я СЛЕтт ууцтцтт уЕНтз,тГтсХ 1От" р ту" г Я тт а 11 Е т 1 Е НИ тт у В Г Е тт ПО д ОХ 1 Ьу Тньук мьцей иэ хвостовой ве;уь 1 бралиО е и Я Р Я у ьу и Р в и фВ МЕТИЛОВОМ СПИРте ОУуващууВЯЛ;У ЭОЭИИ"ЯЗттттОУУ ПО МЕТОДУ РОМЯ 11 ОВСКОСО-ГтуМЭ 1и ПОД ЧИТЫВЯЛ 71 тувтХ 111 ЧЕСТВС ПВРЯЭ ИТОННя , Джут Эу)итродуутон,; Ну,уут Гх,С тт 10;:11 Ь,;поляк эренил (055 еуутБв ЭС ; Окухуярут 1 ЕМ ВЬуЧИСЛЯЛН ПХЪОЦЕИ; ПО"дявлениуу 11 арязитемии В подопь 1 тнык А ОУУП 1 ак ПО Сг,ЯВНЕНКЮ11 ОУ.ТВОХ 1 ЕМХЛОГуокин РЯС твоутйЛИ в фИЭИОАОПИ"- ЧЕСт:,ОМ РЯС тао;УЕ И ВУ;,ОДИУЦ; По ТОУ, УГЕтт У Гт Н Изт,ЧЯЕЬтОГ СОЕДИНЕН 11 Е В Нт ГИутт. ЬЕ 10 т тВЕЛЕ 1 т Гтту;У;:),ОсигтХУ 11 Б, Э; - .1, ХЛ 01)0,утЧ Я УО"1 УУИ й-Е 30 Мт/т:1 111 Ч 1 тХ" " О т ОВЯ 1 Ч т НОС ткуоту -О-"От"1 трутвт тятвт ттттЕдлту д:1 Э 11 тустт.то.т У т,т 101,1,",.,РгГ туги ПО.тЬ; РО:- сну,альн 01 варено".и.,Ой цозиу, Я длвК), РЯ:;.1 НЙ ВО (50, -. тто,т: тОВЯНИ 16".тЬ" У К Г (,",: КС 111 ЯХУут 110 ПЕ ",.Е НВСИМЯЯ ДО.Э "туЬт,1 ,ауС СЭ,тЕ тт 1 3 т .. ц 4тттт в 1 тт 1;хо утэ э,:11-11,.ту . эб - ,ип, тэое" тт ттт"1 т Г , 6 ттз Гут - ., С: " Яат 1 утуЭИЕЙ 3,у Э ОТ Мят .ц".:"ЬНО Х 10 рЕ 110 Г утС 1 д:;ЭЫ т 01 уттто тву тт ута 11 Гуав, 1," .Э - ЭтттлМутуО Е т, ДОЭЯУ У 1,:,1,/Уу От т,1 атСУ:.,тЯУтЬНО Пвтз ЕНО ИМО,т,10 ДЯВЛ,"ЕЭ 1 ЭтутЕМКтУ Кт,ттРОГЭЛттст ТЯ 11.УД;ЭЕ Я 1 уИВ :;.ОС т 1 МЯКС;1 МЯУтв 110 ПЕВЕНОС тР 40."1 .".ОЗЕ ю т чГтС т- тотт.;Ь 1. М 1,: ", и . -1 О / ) 1.т,0 В т куут Эоутттоу. Г туа"Р" .:, Э то У,; НтОт К ООВ И 1 Ртт,Н Е 1:т тУ;1ХУ:т ЧЕРЕЗ У: Ч 0 ЛЕ Эаттаутвту;:Л Ва ЙОГЕ- т,т,.ЩЯР УУ;Э;1 ",Я",У; - ,;,т;т В 01-,ОУ,ХуанУ: У 1 .тЯПЯЭЫТСЭ Б 1 . т;тттти С:,Е - .Д;Н-:. ц: Г.-тйА 5 ОЯУ. О;ЬУ .- СУтГВКГВОМ ВВ;" ут,. Вутт,т г, тт уттт этт ттУ У 1 т,/, 1 Ут, С ОУт ИН.Э Я ПЕНЬ г ХЧЕН 11 ЕСттт.,.Ь;НЯМГК:.Патт тз;.1 ТЕМИ;т уутабгууодауу:,;,О Е; Е" .ттЬЭВНЬГММЭ1 Г Э тГ КРОВИ В Э Хттот,ЭЭ Э 1 ВОС ТОН ОйГч 1 Мя эки э 1 йс"рс -ч. ут : м -"уоэ 01"; -И -Ертуут ЭффЕт Ивтт ту 11 тС Х 1 Еттттутту;- 1 е1 в брахтч с тутухтос ть- иьт Г ," ОО тур,")В.-;5. П ЭОЯЭИТЕ:1 ИИ ут у -,Э т-,Р;1 ОХттттЕЬ: УУГ; И Утт ЭН 1,тгцутятщтуу ту.-.ут:тт т-т Гтт ОЛ нению с контролем, Гезультатьч приве- дены в табл. 3.Как ви.но из данных пЩведенньп в таблицах введение соединенияч3 Гвнутримышечно в дозе 125 мг/кгд 3 приводит к снижению паразнтемии на 6 день болезни и увеличению продолжительности жизни на 26,1 по сравнению с контролем. 1 ОПреимущество соединения Г-.1445 оценивалч по химиотерапевтическому ксзффициенту (О), при этом О стандарта (хлорохина) принят за 1. Химиотерапевтнческий коэффициент отражает вороту терапевтическогб действия испытуемого препарата в сравнении со стандартным,( НОВОГО СОЕДИНЕНИЯ ВЬчЧИСЛЯЛИ по формуле 20 30 Обладающччй против Омалярийной активНОСТЬЮ,Т а б л н ц а 1 Соединение КоличеПарази Подавлетемия, нне пара 7, зитемии,Ж1евн ю Лоза, мг/кг Способ введения ствовв еде ний00,.00 Г500 В нутримыШЕЧНОчч 250 125 Хлорохин 30 Контроль 0,57 1,02 0,27 30,10 98,О 96, 60 99,О ЯчУгде е - соотнощение относительнойактивности, вычисленной по формуле0 Е зьОЕР.- соотношение относительнойТОКСИЧНОСТИ ч ВЫЧИСЛЕННОЕ ПО ФОРМУЛЕчччЭТт.е, О является отношнием 0 Еу, ИмБЕ ЫТ;где ОЕ - доза соединения, .дающаяусловный эффектПТ лоза соединения, характеризующая токсичность препарата;в 1 - стандартный препарат сравнения;р - испытуемый препарат,Пайде ина Я до за соединения Гс условным зффектом ч,ВЕ) 250 мг/ч;г 52 6массь тела при введении пероральномч 25 мг,кгпри внутримьчйечном, Для хлорохина эта доза составляет 80 мг/кг (50,4 мгчкг основания) прн введении пероральном и 30 мг/кг ч,18,9 мг,чкг основания) при внутримьщечном введении.Доза соединения Г, характеризующая токсичность препарата ,1 чТ), в данном случае максимально переносимая, Определенная на экспериментальных животных, составляет 2500 мг/кг,Таким образом ч,ч при расчете по переносимости мьппами предлагаемое соединение составляет при пероральном введении50 4 , 5 2500 при внутримьппечном введенииЧ= - : -- =6,7.18,9 , 56 71252500Пероральное введение более предпочтительно, так как новое соединение нерастворимо в воде.Сравнение эффектов, представленных в таблицах 1-3 и величины ХТК, указывают на преимущество нового соединения перед хлорохнном. Формула изобретения 2 т 0 кс и" 3, 5-д ий од-М- (1-б ромнафтОкси)-3-хлорфенил 1-бензамид форму- лы.чособ Коли" Соеди- Доз вение иг введения ч"стаовв фР еиий йОО)ОО95,5799,39 Г500250Хлорохии 80Контроль 2,67 0,19 60 3 а э.ФаИ баа 2 аб 3ЯфЭ лн:Яа Ко,Гйп е;"с явве:-.ииДень ннжеф 1 разител 14 ии вм ".Ямеа ;,.