Способ получения производных 6а, 16а-ди метилстероидов1предлагается способ получения новых соединений— 6а, 16а-диметилстероидов, представляющих собой 9а-галоид-11р-оксипроизводные или 9а-галоид-11 кетопроизводн

рц 44083 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ" Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 26.11.71 (21) 1722723/ М, Кл. С 07 с 169/ 32) Приоритет 28. 33) ФРГОпубликовано 25,0 0 (31) Р 2059310.6 осударственнын комитет Совета Министров СССР Бюллетень53) УДК 547.689,6.0(088,8) ло делам изобретений и открытийДата опубликования описания 22.02.75 72) Авторы изобретения Иностранцы Керб, Клаус Менгел(ФРГ) ностранная фирма Шеринг АГ(71) Заявител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪХ 6 а МЕТИЛ СТЕРОИДОВ Игде К означную группу; Х - атом хл У - оксиметгруппа, заключдиметилстерои ра или брома;леновая или карбонильна ается в том, что М"ьба, 16 а общей формулы 2 гО С=Оводных ба, 16 а-димулы 1 где К имеет указанное значенис, п 0 гают воздействию хлорноватистой или новатистой кислоты и образующий 9 а или 9 а-бромр-оксистероид формулы выделяют, или 11 Д-оксигруппу окисля оксогруппы, этерифицированную 21-окс 5 пу при желании омыляют и затем при ходимости вновь подвергают этерифи после чего продукт выделяют извес приемами. Присоединение хлорноватистой или 0 новатистой кислоты к Л(1 Ц-двойнойдвер- бром- хлорили ют до груп- необации, ными- т.Н м- зи 61) Зависимый от патента Предлагается способ получения новых соединений - ба, 16 а-диметилстероидов, представляющих собой 9 а-галоидр-оксипроизводные или 9 а-галоид-кетопроизводные этого ряда стероидов, обладающие высокой физиологической активностью.Известен способ получения галоидгидринов стероидов путем воздействия бромноватистой или хлорноватистой кислотой в присутствии источника катионов брома или хлора, например ч-бромацетамида, на Л"-стероид. Применив известный способ к соответствующим Литьба, 16 а-диметилстероидам прегнанового ряда, авторы получили ряд новых физиологически активных соединений, обладающих ценными свойствами.Способ получения произметилстероидов общей фор атом водорода или ацильосуществляют известными приемами, Предпочтительно обрабатывать Л"-двойную связь стероида реагентом, который в присутствии воды в кислой реакционной среде в ходе реакции обмена высвобождает хлорноватистую или бромноватистую кислоту. Наиболее подходящими реагентами для данной цели являются такие, которые образуют галоген-катионы, например дибромметилгидантоин, К- галогенациламид, особенно И-хлор- или К- бромацетамид, или Х-галогенацилимид, особ.н;и Л-бромид или М-хлорид янтарной кислоты.Для получения 11-кетосоединений общей формулы 1 соответствующие 11 Р-оксистероиды окисляют известным образом, например с помощью хромовой кислоты. Омыление 21-ацилоксисоединений можно проводить известными приемами, например алкоголятом щелочного металла, растворенного в спирте, или водным раствором гидрата окиси щелочного металла или карбоната щелочного металла.Этерификацию свободной 21-оксигруппы ведут известным способом, например действием ангидрида кислоты или галоидангидрида кислоты на 31-оксистероид в присутствии основного катализатора, такого как пиридин, лутидин, водный раствор двууглекислого натрия.Исходные соединения общей формулы 2 можно получать путем отщепления воды от известных 11 а- или 11 р-окси-ацилоксия, 16 а-диметил-прегнадиен,20-дионов или их Л-соединений,Пример 1.А. 6,5 г 11 а, 21-диокси-ба, 16 а-диметил,4- прегнадиен,20-диона растворяют в 65 мл диметилформамида, смешивают с 13 мл ангидрида уксусной кислоты и 650 мг ацетата свинца (11) и перемешивают 2 час при комнатной температуре.Затем реакционную смесь прибавляют по каплям при перемешивании к 300 мл 10%-ного раствора ацетата натрия, перемешивают 1 час, отсасывают выделившийся в виде осадка продукт, промывают его водой и высушивают в вакууме при 60 С,Полу чают 6,5 г 11 сс-окси-ацетоксиа, 16 а-диметил,4-прегнадиен,20-диона в виде сырого (по степени чистоты) продукта, т, пл.160 - 164 С, в результате перекристаллизации из диизопропилового эфира выделяют 5,1 г чистого продукта, т. пл. 170 в 1 С.Б. 5,3 г 11 а-окси-ацетоксиа, 16 а-диметил,4-прегнадиен,20-диона растворяют в 25 мл сухого пиридина и при перемешивании и охлаждении примерно до 0 С смешивают с 3 мл хлорида метансульфокислоты, добавляемого по каплям. Продолжают перемешивание реакционной смеси 30 мин при 0 С, дополнительно 90 мин при 10 - 20 С и прибавляют по каплям смесь 600 мл ледяной воды и 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Перемешивают полученную смесь 1 час, отсасывают выделившийся продукт и высушивают его в вакууме при 40 С. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4Получают 6,3 г 11 а-мезилокси-ацетоксиба, 16 а-диметил,4-прегнадиен,20-диона в виде сырого (по чистоте) продукта, т. пл.174 в 1 С.В. 6,3 г 11 к-мезилокси-ацетоксиа, 16 адиметил,4-прегнадиен,20 - диона растворяют в 120 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 11,5 г безводного уксуснокислого натрия и нагревают в атмосфере азота при перемешивании 6 час при температуре кипения. Затем отгоняют в вакууме около 50 мл ледяной уксусной кислоты при температуре бани около 60 С, остаток добавляют по каплям примерно к 600 мл ледяной воды и смесь перемешивают еще 1 час. Отсасывают продукт, выпавший в виде осадка, промывают его водой до нейтральной среды и высушивают в вакууме при 40 С, Получают 4,9 г 21-ацетоксиа, 16 а-диметил,4,9 (11) -прегнатриен,20-диона в виде сырого продукта, т. пл, 153 в 1 С,Г. 6,2 г 21-ацетоксиа, 16 а-диметил,4,9(11) -прегнатриен,20-диона растворяют в 120 мл чистого тетрагидрофурана и в атмосфере азота при температуре около 20 С смешивают с 50 мл 1 н. раствора хлорной кислоты, Затем добавляют отдельными порциями 9,1 г К-имида бромянтарной кислоты, перемешивают смесь дополнительно 30 мин при 20 С и смешивают затем по частям с раствором 8,6 г сульфата натрия в 1,1 л ледяной уксусной кислоты. Перемешивают смесь 1 час, отсасывают выделившийся продукт, смешивают его с водой и растворяют в 120 мл хлороформа. Хлороформную фазу дважды промывают водой, высушивают над сернокислым натрием и перемешивают с активированным углем при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем уголь отфильтровывают и упаривают хлороформную фазу в вакууме при 30 С. Остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа с диизопропиловым эфиром и получают 5,8 г 9 а-бромрокси-ацетоксии, 16 и-диметил,4-прегнадиен,20-диона, имеющего температуру разложения 163 - 164 С,П р и м е р 2, 2,2 г 21-ацетокси-бя, 16 сс-диметил,4,9 (11) -прегнатриен,20-диона смешивают с 60 мл тетрагидрофурана, 4,5 г К- имида хлорянтарной кислоты и 25 мл 1 н, раствора хлорной кислоты и выдерживаюг З,б час при 30 С, Затем выливают реакционную смесь в ледяную воду, отсасывают выпавший осадок и растворяют его в метиленхлориде, Полученный раствор промывают до нейтральной реакции и упариваюг в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном и получают 9 а- хлор 11 р-окси-ацетоксиа, 16 а-диметил,4-прегнадиен,20-дион, имеющий температуру разложения 219 - 221 С,П р и м е р 3. 1,9 г 9 а-хлорр-окси- ацетоксия, 16 а-диметил,4-прегнадиен,20- она суспендируют в 20 мл метиленхлорида и 20 мл метанола, смесь охлаждают примерноЗаказ 160,11 Изд.174 Тираж 505 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и откргятий Москва, Ж.35, Раушская наб д, 45Типография, пр, Сапунова, 2 до 0 С, смешивают с раствором 120 мг гидрата окиси калия в 4 мл метанола и перемешивают 10 мин. Массу затем нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют хлороформом, промывают хлороформную фазу водой и упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном и получают 9-хлорР-диоксисс, 16 а-диметил-:1,4-прегнадиен,20-дион, имеющий температуру разложения 232 в 2 С,Пример 4. 800 мг 9 а-хлорр-диокси 6 а, 16 а-диметил - 1,4-прегнадиен,20-диона растворяют в 8 мл пиридина, охлаждают смесь до - 10 С, смешивают по каплям с 0,96 мл хлорангидрида изомасляной кислоты где К означает атом водорода или ацильную группу;Х - атом хлора или брома; где К имеет указанное значение,подвергают воздействию хлорноватистой или бромноватистой кислоты, образующийся 9 а-хлор- или 9 а-бромР-оксистероид формулы 1 или выделяют, или 11 р-оксигруппу окиси выдерживают 60 час при температуре около 0 С. Затем выливают реакционную массу в ледяную воду, отсасывают выпавший продукт, промывают его водой и высушивают в вакууме при 40 С. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном и получают 9 сс-хлорр-окси-изобутирилокси - 6 а, 16 а-диметил,4-прегнадиен,20-дион, т. пл. 207 в 2 С.до 1. Способ получения производных ба, 16 и,д 5 диметилстероидов общей формулы 1 У - оксиметиленовая или карбонильная группа,отл ич а ющи йся тем, что 111 6 а 16 а-диметилстероид общей формулы ляют до оксогруппы, этерифицирован ную 21-оксигруппу при желании омыляют ипосле этого при необходимости вновь этерифицируют, после чего выделяют известнымиприемами.