2-окси-3, 5-дийод-n-2-(4-галогеннафтокси-1)-5-хлорфенил бензамиды, обладающие противомалярийной активностью

(57) Изобретение касается производных кислот, в частности 2 окси,5 дияод-Х- Г 2-(4-хлор(илн бром) -нафтокси) -5-хлорфенилД-бензамидов, обладающих противомалярийной активностью и может быть использовано в медицине, Цель - создание нового вещества этого класса с новым видомактивности. Синтез ведут реакцией2-(4-хлор(или бром)-нафтокси)-5 хлоранилина с 3,5-дийодсалицнловой.кислотой в присутствчи РС 1 в средетолуола при кипении. Выход, 3:т.пл.,"С; брутто-ф-ла; а) 72; 213215; СзН,ьС 1.1 ВО з", б) 84,7 210212; СзН,зВг,ЛХОз. Новые веществапо, противомалярийномудействию превосходят хлорохин н имеют низкуютоксичность Ы , 4 000 (а) и 2 500(б) против 151 мгкг для хлорохина. Сп.3 таблИар -кий ева,1 е987 в О эю АМИ- АКхло рф е ниг Из бензамнда (препара уг) оиологнчсоединен3,5-дийо1)-5-хлоляющим иУказа Смесьхпорнафтокс13,7 г (О,ловой кисло ь д мл треххл т при кип ечение 1 ч полагать эо новых соедиЦелью нз какие в ряд обладающих ениибрете медицинея является ысв раствордают н отф осадок - к остью,Прим(7) Институт медицинской паразитгии и тропической медицины им,Е.Гциновского и Научно-исследовательинститут медицинской паразитологиим. Л,М, Исаева(54) 2-ОКСИ-З, 5-ДИЙОД-М- (4-гАРГЕБНАФТОКСИ)-5-ХЛОРФЕНИЛ-БЕНЗДЫ ОБЛАЦАСЩИЕ ПРОТИВОМАЛЯРИЙНОИТИВНОСТЬЮ ретение относится к новым ески активным химическим ням, конкретно - к 2-окси д-И,2-(4-галогеннафтокси рфенил 3-бенэамидам, прояв ротивомалярийную активнос нные свойства позволяют п можность использования бензамидов соединений,ротивомалярийной актив р 1, Получение 2-окси 2-(4-хлориафтокси)-5"7 ; (0,035 моль) 2"(41) 5 хлоранилина,моль) 3,5-дийодсалициты в 150 мл толуола иорнстоо фосфора нагрева енин и перемешивании впри этом все переходит Реакционную массу охлаанльтровывают выделившийся исталлы белого цвета, про ллизуют из ацетона; т,плвыход 17,0 г (72 Е).11 "У 47251 1 Эатп 1,ат аст 1- - 1 Ч ллт РОУО 1 Оас тЭОРЯттИ т фиЛРЛГ 1 Л" ЕС 1 " РЯС"НОРЕ иВВОДИЛИ Н ".Ой КЕ СХЕМЕа Ч 1 1 И ИЗУчяемые осе.;", ения,Ооеди- ние Г"11.М ннодихти пероф 5 О,"-1 льнс Б дозах 5 ОО мгт кг 13 и25 О мг/кгт 13 что состанлнет 3/8 и3/16 тЯСТИ .Ст МЗКСИМЗЛЬНО ПЕрЕНОСИМОйдозы К 7), а ннутримьппечно - в дозах5 ОО 3,25 От 3 и 125 мг/кг "3 (3/32 ДТ),5 О СОЕГа 11 ЕНИЕ Г" 14 т Х ТЗКЪЕ ВВОДИЛОи доза а мг/кгх 3;5 ОО .,3 5,1;.; и 25 О1,3/1 О Дх"; псрорзльнс и 5 ОС; 250 и 1251 3 1 2 О .1:.;: В 1 уттр ю 11 тпБеч 10,ХЛСрсктии НВ ОдтЛИ Н МЯК СВМЯЛЬНОПЕрЕНОСтИМЫХ дсэятк - Н доЗЕ 8 О 15 ОФ тЛС ОСНОВЗНИО т МГ 1 КГ "3 ПарорЯЛЬИС И",О 1:.:; 9 пс основанпо)11./сг- вттОИЙЬППЕЧтос. а Е ЗУЛЬТЯТЫ т т;ЕДСТЗНХ 1 ЕКЫН Табл а 1 а Найдено, % О 41,3; Н 19," О 1 16,5. Д 37,5,О фС 1.О,.ВЫЧИСХ 1 ЕНО а % а0 а а Я 1 а 91О, 5 а,1 37П р и и е р 2, Получение 2-скси,5-дийод-Б-(4-бром 1 ЗФтокСИ-)-5-хлорфенил -бенэамида (препарат Г)ОСМесь 31 о г (О, моль) 2-(г -брсь.-,НЯФтскси)-5."хлоранилииз 39,0 г ;0,1 ЙОль) 3,5-ДийсдсзлиЦилонсй кислоты В ЗОО мл толусла и 3,8 мл трех- хлористого (рссора квинтет 3,5 ЯКЦИОННУтк 1 МНССУ ОХЛажДЯЯТа ДсбЯВХ 1 Яд:., 2 О мл Воды, и Отфихьтрснынают бехтый осадок и кристаллвз 1 жт его из диоксана, Получаот белые кристаллы 1,5,О г)а тпл, 210-212 С; ньод 8 Х,7% от теории.Найдено, %1 С 38,Х 3 аа Н 2,19"Вт а,75; С 1 4,77.С Р Р" РОьВычислено, %". С 3834;. Я 18; Вг 1109; С 1 4,92Новые соединения предстзнлякт со бой мелкскристаллические 2 срсп 1 косб" РЯЗ НЫЕ В ЕЦЕС Ттна б ЕаЧСГО тттв ЕТ Я тлХЦЛ 1бООКраП 1 ЕННЫЕ С жЕЛТОНЯТЫМ ОттЕта О: бдлЫЕ Н Еща" пана ВЕрао твортцда" р НОДЕ РЗСТВОРИМЬ 1 Е ПРИ, ЧЯГРЕВЗИИЯ Р СР",анических рястцорителнх соеди 1 ени 1 длительБО устсичины при хранении н ТЕМНОТЕ айРИ КОМНатнсй ТЕМПЕОЯТУРЕП р и и е р Зт Изут 11 е 1 ие ОсттрОгс тот"пческОго дРйс 1 тнтх т окси л 5 т иа"йод-Ъ24 хло рнафтскси) -5-хлс .Йенил-бензамида препарат Г-чМ).ИЗУЧЕНИЕ ОС БУРОГО ТОКОаЧЕСКОГО ДЕйСТН ч 1 1 т Праларята Гаа 1 уЯров ЕдЕИ," Нябеспородных иыьпах массой тела 1314 гпри Однократном Введении внутрь н1%-ном крахмальном геле, Опыть 1 нокаЭЯЛИ ЧТО СОЕДИНЕНИЕ 1 лалОТОКСИЧНО 1животные пеоенссили дсзу до 4,О г/кгмассы жннотного без признаковленин.П р и и е р А., Изучение остротгоТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ 2 фОКСИ 3,5 адийо аЯа 2(д, бромнафт 1 ОКтъищ 1 ъ ш 5хлсрфенил,бенз амида препаратГ).11 ЗУЧЕНИЕ ОСТРОГО ТОХСИЧЕСКОГ 3 ДЕИстний препарата ГпрОВЗДено нзй; т т11 х г при однократноа Вн еденит н иут ьтьВ 1% ном крахмальном геле, Опыты пс"Каэдптат татао СОЕ ттВЕНИ-., МалсСтае тчис юане1 е переносили дозу до 2 5 г/кгмассы тела жинст 1 югс без признаковОТСЯН ЛннтЙ,11 ротатно;злнряйиукт активность ноНЦК С ОЕДИНЕНИй ИЗУЧатто т 1.; т 1 ЕТЬтРЕХДНЕВНОМУ Ь 1 ИЗСтт 1 ТОН 1 ДНОМУ тЕСтУ,Э КЯЧЕстне препарата сравнения использовали хироко применяемый длн лечекинмалярии препарат хлсрохин денагллпроизноДстна ГЯДеОн Рихтер БВх)аП Р и и е Р 5 .:ЗУчение ПРОТтнофф1 З;тдРН 11 ЛНОй К ГивтфССТИИсслед,."зноя ггрснсдихи чз бес 1 ОРодньи ма 1т 1 зх н е и 16"21 г зэРЯжеи-фных ннутрбр 1 Оп 1 лннтт т 1 пт з 1 тм Р Де"ф 1 етттат(таМ .тбт. СМ Ч гтт т" 111 дс 11 алЬтхтЕ рЕгмЦипнеиту было перевито - :.о 12 а 1 О паатттттт 1 р 11 1 аг 1 тч . - т л Чиой Г Етарптщлврсва ттттт.СОН,1 11 нцн 1 таз Иатит 1 ЯЛ 1 лче".ез 2 т ч посл.- зара;пеналя. ПрепаратыННОДтлв ОДЗ. рЯЗ Н ДЕЙ 1 Ь В ТЕ 4 ЕНтЕсне й н 11 ттс 11 т 11 т.11 ечИО н н иде Взн.еСИщщ 1 СМ ГЕЛЕ Крант.1 У 1 З 1, ПЕРСНЗЛЬ 1 ОЧЕРЕЗ ЗОНД Н жн.т 1 УДОК Н ОХИНКОНОМмасле из ттяст 1 етя 0,2 113 1 фяслз,з2 О г ьтяссы мьппи Нз слз.тау;.цщий деть, - ; д ОК аттттат 1 ОН Ч 9 тЕ 1 ИН у НСт 1 ПОДО" ПЫТ 1 ЫХ М 1 т 1 П 1 Е 11 ИЗ ХВОСТОВ:,. ВЕНЫ бРЗЛИ т рсв Ь 11 рЕ 11 арятт ров 11 11111 тке Ирои ялтн Н МЕТИЛ ЭНОМ СНЧР ТЕ а ОКР ЗПХИБ ЙЛИ ЗО зии-"З.1 уро.; по методу Романовского" ГтНМЗЬ 1 т Лсц, " ИТЫВЯЛ;л КО ;тлчЕСТВС 1-1 Я рззитсн яз 1 ООО зр.троцт 11 тсн н иммер- Ргтт 31 Н 1, 11 Л,Х -1 РЕНт 1 ттт;, г,", РНОКУЛЯР 7 ) а ЧЯТОМ НЫЧИСЛНЛН П .".ОЦЕИТ ПОДЗНЛЕНИН,; Рант.",тнт 1 ит; Н ПОДотПЬ"ТНЬ 1 Х Г 1 тУППЗХ ПОРЗН НЕ 1 ЮО С ., ОНТРОПЕМ ттКак вкдно из данных табл. 1, но" , вые соединения подавляют паразитемко на уровне хлорохина в дозах относительно менее токсиччых, чем послц" нийНовые соединения были изучены также в опытах лечебного типа с началом лечения через 72 ч на фоне ярковыражегной паразитемии в 6.-6, 5 баглов по шкале, предложенной С.А,Рабиновичем и М.Д. Мапиовским. Результаты приведены в табл. 2.Как видно из табл. 2, даже при такой высокой паразитемии как 6-6.5 баллов (на 1 1,5 балла вьппе, чем в группе, леченой хлорохином) день снижения паразитемки у ис:ледуемых препаратов одинаков - 6. При пероральном же способе введении средняя продолжительность жизни, .а также увеличение продолжительности жизни (У 1 ПК) у новых соединений вьппе, чем у хлорохина.Преимущество предлагаемого соединения оценивали по.хкмиотерапевтичес кому коэффициенту (Я), при этом Я стандарта (хлорохина) принят за еди" ницу, Химиотерапевткческий коэффициент отражает ширсту терапевтического действия испытуемого препарата в сравнении со стандартом.Я предлагаемого соединения вычислгчи по формулеефвгде е - соотношение. относительной активности, вычисленной по ФормулеЭЕ Яйргде йсоотношение относительной токсичности, вычисленное па ФормулеВТ 8ВТ рт.е. является отношениемОЕ 81, ВТ Яс1 В рТ ргде ВК - доза соединения, дающаяВТ доза соединения кар акте р:зуюпая токсичность препаратас Б . - стандартный препарат сравн ".н 1 я фр - цспъ;туемь 1 й препарат.Доза новых соединений,. дакппая условный. эффект (ЭЕ), составила 250 мг/кг массы тела при приеме внутрь и 125 мг/кг - прк внутрильппечном введении (дл-. хларохина она, бьаа сО мг,Ьг при приеме внутрь и ЗО мг/кг при знутримышечном введении 5 О м и 18 8 мг основания соответственно),Доза соединения, характеризующая токсичность препарата фТ в данном случае как имально ".1 ерегос имаяоп" ределениыя. Ба зкс паркмен тпльигАх пи 2 О вотных, солта;-ща ц.Яц 3 мг/кг,гля со" дд 1 некая г 1 д г и 35, гк тля го. единения Г."1 АЬ 7, Для хлрохина зта доза сас-.авлла 151, кг/:, (по оснсзанию) при героральном введении 25и 56,7 мг/кг (по основанию) при внут " ; римьппечном Введении, Результаты ПРИ Ведекы Р табл, 3,Как вРдно из тазл,. 3 по ХХЯ новые соедкяени. превосходя" хларохин.Пероральное введение является более предпочтителы-.:.и тк, новые соединения нерастворимы , годе. Формула изобретения2"Окси,5-дийод-1.2-(1-галагеннафтокси)-5-хлорфены.-бензамиды обпей формуле. где Х - хлор илн бром, обладаюцие противомалярийной активностью,Способ КОлнчеВВЕДЕНИЯ СТВОВвзв ЕДЕННЙ ПероральНОВнутримыШЕЧНОПероральноВиутрциштвШЕЧНОВнутримыишечиоПероральноВ юу трюмы"ШЕЧНОПероральноВ НгТв ритиЫЫШЕЧНОНнутримыШЕЧНОПероральноБнутримыШЕЧНО 3 0. 500 9 б,80ь. ОО 250 250 3,98,67 93,92 3 100, О 00,0 3 О 3 О 250 250 3 9 3 0,27 80 30 30,10 приВ НУТРИМЫшечном Контроль ВВЕДЕНИИ60,23 припероральНОМ ВВЕДЕнии витвв вививааЦ,аа ввэ тэ в и тв аа этв тв вт иа твтв ЫскодныйДень сни уровенькения па"паразите-разитемии б МИН В башат б "вХПродадимтельностьЖИЗНИ ВДНЯХ 500 500 8 ь 8 1 ь 29 7 ь 4 фОь 39 Перорально ВиутрИМЫви ШЕЧНОПероральноВнугримыШЕЧНОПерорально Внутримы- шечно 7 ь 30 ь 04 7 ь 4+Оь 98 500 500 7 ь 4+1 ь 56 7 ь 2 фОь 08 250 125 50 бь 5 Ь, ." 5,0 5,5 7 ьЗФОь 97 8,513,59 8 ь 412 ь 14 7 ь 41 ь 75 1 1 ь 8 Оь 7 Перорально Жлорохин Контроль ДОзеь 1 СпОсобЬт/КГВВЕДЕНИЯ 3 )ь 2595 ь 851547251Таблица 3 10 Соедике- Способ ХТК (Я) введения ГСоставитель В. ИякушеваРедактор Л, Герасимова Техред И,Дидык Корректор В. Гиркяк Тираж 272 Подписное Заказ 1897 ВНИИПИ Государственного комитета. по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Иосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5