Способ получения 1-(3-бром2sметилпропионил-пирролидин (2s)-карбоновой кислоты

СООЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК у 4 С 07 Р 207/6 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯН ПАТЕНТУ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получеИзобретение относится к способу получения 1- 3-бром-(28)-метилпропионил)-пирролидин-(28)-карбоновой кислоты, которая является промежуточным продуктом в .синтезе меркаптоацилпролинов, обладающих фармакологической активностью,Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта за счет того, что ацилированию подвергают непосредственно в реакционной смеси триметилсилиловый эфир Ь-пролина, полученный взаимодействием Ь-пролина с триметилсилилхлоридом.П р и м е р 1. Ионогидрат 1-3- бром-(28)-метилпропионил 1-пирролидин- . (28)-карбоновой кислоты. 801470180 А 3 ния 1-3-бром- (28)-метилпропионил 1 пирролидин-(28)-карбоновой кислоты -полупродукта для синтеза меркаптоацилпролинов, обладающих фармакологической активностью. Цель -повышение выхода целевого продукта. Последний получают реакцией Ь-пролина с трнметилсилилхлоридом в среде инертного органического растворителя (СН С 1; 1,2 дихлорэтан, СНС 1 з, бензол, толуол) вприсутствии органического основания(триэтиламин или пиридин) или неорганического основания (К СОз или Иа ССЗти условия обеспечивают выход(до 78,8%) целевого продукта, содержащего цо 0,5% метакроилпролина, ст.пл, 64-, 69 С. 2 э.п, ф-лы,К смеси 11,5 г (0,1 моль) порошко;образного (распыленного) Ь-пролина с 80 мл дихлорметана при перемешивании и при комнатной температуре в течение примерно 5 мин прикапывают 12,6 мл (10,8 г, 0,1 моль) трнметилсилилхло-. рида. Благодаря воздействию триметилсилклхлорида температура реакционнойО смеси повышается примерно до 32 С и Ь-пролин растворяется. К охлажденнойдо 0 С реакционной смеси прикапывают 13,75 мл (10,0 г, 0,1 моль) триоэтиламина при 0-5 С. Смесь охлаждается до -15 С, н к смеси при температуре от -15 до -10 С в течение получаса прикапывают 11,6 мл (18,5 г О, 1 моль) рацемического 3-бром1470180.метилпропионилхлорида, Далее нагретую до комнатной температуры реакционную смесь перемешивают в течениеследующего часа.К смеси добавляют 50 мл воды, отделенную органическую фазу экстрагируют 50 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и выпариваютпри пониженном давлении. Остаток состоит из 23,5 г (89,0% от теоретического) медообразного продукта, который представляет собой смесь 1-3 бром-(28)-метилпропионил 1-пирролидин(28)-карбоновой кислоты и 1- 13-бром(2 К)-метилпропионил 1-пирролидин-(28),карбоновой кислоты,К продукту добавляют немного во,ды, смесь затравливают несколькимикристаллами желательного моногидра- фта 1-13-бром(2-8)-метилпропионил)-пир",ролидин-(2-Б)-карбоновой кислоты иоставляют стоять. Таким образом, получают 11,1 г (78,7 от теоретическо-го) целевого соединения с т.пл. 65- 25;69 С.П р и м е р 2, Монагидрат 13- бром-(28)-метилпропионил 1-пирролидин- (28)-карбоновой кислоты. ЗОСледуют методике примера 1 с тем , различием, что в качестве растворителя вместо дихлорметана ррименяют 80 мл 1 у 2-дихлорэтана, Получают,22,1 г (83,7% от теоретического) неочищенного продукта, который представляет собой медообразную смесь 1-3-бром-(28)-метилпропионил 1-пирро- лидин(28)-карбсновой кисгпоты и 1 в 13- бром-(2 К)-метилпрсписнил-пирролидин (28)-карбоновой кислоты. Благодаря воздействию воды желательный изомер кристаллизуется. Так, получают 10,3 г (73 от теоретического) моногидрата 1- 3-бром(28)-метилпрописнил 1-пирро- лидин-(28)-карбоновой кислоты с т.пл.64-69 С.П р и м е р 3. Монсгидрат 1-13- бром-(28)-метилпрописнил -пирролидин 50 (28)-карбонавой кислоты,Поступают, как в примере 1, с тем различием, что вместо дихлорметана используют 80 мл хлороформа. Попученный в количестве 23,0 г (87,1% ст 55 теоретического) неочищенный продукт представляет собой медообразную смесь 1 в 3-бром-(28)-метилпропионнлпирролидин-(28)-карбоновой кислоты и 1- 13-бром-(2 К)-метилпропионил 1-пирролидин-(2 Б)-карбоновой кислоты,После примешивания небольшого ко" личества воды смесь затравливают несколькими кристаллами желательного г моногидрата 1- 3-бром-(28)-метилпропионил-пирролидин-(2 Я)-карбоновой кислоты и оставляют стоять. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 10,8 г (76,6 от теоретического) це". левого соединения с т.пл. 64-68 С.П р и м е р 4. Моногидрат 1-1 3- бром-(28)-метилпропионил-пирролидин- (2 Б) -карбоновой кислоты,Поступают, как в примере 1, но в качестве растворителя вместо дихлорметана применяют бензолф ацилирова" ние осуществляют при 0-5 С, при обработке реакционной смеси органическую фазу экстрагируют после водной . экстракции с помощью 100 мл 1 н, гид роксида натрия и из водного, щелочного раствора после подкисления концентрированным .раствором соляной кислоты получают 98 г (69,5% от теоретического) моногидрата 1-13-. бром- (28).-метилпропионил 1-пирролидин-(28).- карбоновой кислоты с т.пл. 65-69 С.П р и м е р 5, Моногидрат 1-3- бром-(28)-метилпропионил 1-пирролидин- (28)-карбонвой кислоты.. Поступают, как в примере 1, с тем различием, что в качестве растворителя вместо дихлорметана используют 80 мл тслуола и ацилирование проводят при температуре от -5 до 0 С.Получают 21,3 г (80,7 от теоретического) неочищенного продукта, который представляет собой медообразную смесь 1- 3-бром(28)-метилпропионнл 1- пирролидин-(28)-карбоновой кислоты с 1- 3-бром-(2 К)-метилпропионил 1-пирролидин-(28)-карбоновой кислотой.После примешивания небольшого количества воды смесь затравливают несколькими кристаллами желательного: моногидрата 1- 3-бром-(28)-метилпропионил 1-пирролидин-(28)-карбоновой кислоты и оставляют. стоять. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и вы" сушивают, Таким образом, получают 10,0 г (70,9%," от теоретического) целевого соединения с т.пл, 64-69 С.5 1470П р и м е р 6, Моногидрат 1- ЬЗбром-(28)-метиппропионил 1-пирролидин(28)- карбоновой кисЛоты.5Поступают, как в примере 1, с тем различием, что в качестве основания вместо триэтиламина используют 7,91 г (0,1 моль) пиридина, Получают 23,1 г (87,5 от теоретического) не очищенного продукта, который представляет собой медообразную смесь 1-Ь 2- бром- (28)-метилпропионил 1-пирролидин- (28)-карбоновой кислоты с 1-ЬЗ-бром- (2 К)-метилпропионил 1-пирролидин-(28)- 15 карбоновой кислотой. После примешивания небольшого количества воды смесь затравлИвают.несколькими кристаллами желательного 20 моногидрата 1- Ь 3- бром-(2 Я)-метилпропионил-пирролидин-(28)-карбоновой кислоты и осталяют стоять. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают, Таким образом, получают 11,0 г (78,0 от теоретического) цео левого соединения с т,пл. 64-69 С.П р и м е р 7, Моногидрат 1-ЬЗ" бром-(2 Б)-метилпропионил-пирролидин- (28)-карбоновой кислоты. 3012,6 мл (10,8 г, 0,1 моль) триметилсилилхлорида при перемешивании прикапывают к смеси 11,5 г (О, 1 моль) порошкообразного (распыленного) 1, - пролина с 80 мл дихлорметана при комнатной температуре в течение примерно 5 мин. Благодаря воздействию триметилсилилхлорида температура реакционной смеси повышается примерно до 32 С и Ь-пролин растворяется. Затем 40 порошкоо бразный (распыленный) безводный карбонат натрия в количестве 10,6 г (0,1 моль) добавляют за один раз к реакционной смеси и смесь вью держивают при перемешивании при 50 С 45 в течение получаса. К охлажденнойодо -15 С реакционной смеси притемпературе от -15 до - 10 С в течение получаса прикапывяют 11,6 мл (18,5 г 0,1 моль) рацемического 3-бром-ме-50 тилпропионилхлорида, Далее нагретую до комнатной температуры реакционную смесь перемешивают в течение следующего часа, К смеси добавляют 100 ял воды, рН устанавливают равным 1 с 55 помощью концентрированного раствора соляной кислоты, органическую фазу отделяют, экстрагируют 50 мл воды и выпаривают при пониженном давлении. 80Остаток состоит из 19,7 г (74,6 ) медообразного продукта, который представляет собой смесь 1 в 3-бром-(28)метилпропионил 1-пирролидин-(28)-карбоновой кислотц с 1- ЬЗ- бром-(2 К)метилпропионил -пирролидин-(28)-карбоновой кислотой.К продукту добавляют немного водыи смесь затравливают несколькими кристаллами желательного моногидрата 1 ЬЗ-бром-(28)-метилпропионил 1-пирролидин-(28)-карбоновой кислоты, Такимобразом, получают 10,0 г (70,91 оттеоретического) целевого соединенияс т.пл, 65-69 С.П р и м е р 8. Моногидрат 1-ЬЗб ром- (28 ) -ме тилпроп ион ил-пирролидин(2 Я)-карбоновой кислоты.Поступают, как в примере 7, с темразличием, что в качестве кислотосвязующего средства вместо карбоната натрия используют 13,8 г (0,1 моль)безводного порошкообразного (распыленного) карбоната калия. Получают20,9 г (79,2 от теоретического) неочищенного продукта, который представ.ляет собой медообразную смесь 1- Ь 3 бром-(28)-метилпропионил 1-пирролидин(28)-карбоновой кислоты с 1- Ь 3 в бром(2 К)-метилпропионил 1-пирролидин-(28)карбоновой кислотой.После примешивания небольшого количества воды смесь затравливают несколькими кристаллами желательногомоногидрата 1- ЬЗ-бром-(28)-метилпропионил-пирролидин-(28)-карбоновойкислоты и оставляют стоять. Таким о бразом, получают 10,4 г (73,4% оттеоретического) целевого соединения ст.пл. 64-69 С.П р и м е р 9. Моногидрат 1-ЬЗбром- (23 ) -ме тилпро пион ил - пир ролидин(28)-карбоновой кислоты,К смеси 11,5 г (0,1 моль) порошкообразного (распыленного) Ь-пролинаи 80 мл дихлорметана при перемешивании в течение примерно 5 мин и прикомнатной температуре прикапывают12,6 мл (10,8 г, 0,1 моль) триметилсилилхлорида. При воздействии триметилсилилхлорида температура реакционной смеси повышается примерно доо32 С и Ь-пролин растворяется. К охлаж.денной до 0 С реакционной смеси при0-5 С прикалывают 13,75 мл (10,0 г,0,1 моль) тризтиламина. Затем в охлажденную до -15 С смесь при темпераотуре от - 15 до -10 С прикапывают1 1,6 мл (18,5 г, 01 глоль) 3-бром(2 Б)-метилприопионилхлорида, ДалееПодогретую до комнатной температурыреакционную смесь перемешивают втечение следующего часа. 1( смеси добавляот 50 мл воды, органическуюфазу отделяют, снова экстрагируют50 мл водыи выпаривают при понижен 1 ом давлении, Получают 2,8 г (86,4%=рстического) медообразной 13-бром-(25)"метилпропионил-пиррогидин-(25)-карбоновой килоты, которая без последующей очистки пригодналя получения 1-3-меркапто-(25)-ме 1 илпропионил-пирролидин.-(25)-карбоовой кислотыК неочищенному продукту до бавляютЙемного воды., смесь зат 1:авливают негсколькими кристаллами 1- 3-бром 25 )-ме тилпропионил 1-пиррслидин 25)-карбоновой кислоты и оставляютстоять. Таким образом, лолучлют2,0 г (78% от теоретического) крисаллического моногидрата 1-бром(25)-метилпропионил-пирролидин-(25)- Оарбояовой кислоты с т,пл. 64-69 С.П р и м е р 10, Тримгтилсилиловый6 фир 1 - 13" бром-(25)-метилпропионилПкрролидин-(25) - карбоновой кислоты итриметигсилиловый эфир 1-3-бром-,(2 К)-метилпропионил 1-нирролидин-(25) -карбоновой кислотыПоступают, как в примере 5 с темразличием, что реакпионную смесь после ацилирования фильтруют и при пониженном давлении выпаривают, ПолучаЮт медообразный неочищенный продукт,который представляет собой смесь триметилсилилового эфира 1- 3-бром(25,метилпропионил 1-пирролидин-(25)карбоновой кислоты с трметилсилиловым эфиром 1- 3-бром-(2 г.)-метилпропионил 1-пирролидин-(2 Б)-карбоновой кис:.лоты в соотношении при:е")но 1 " 1 . Выход 33,о г (100% от ео 1)етического,И 1(-с.пектр: С=О 742 и 1614 см",,(СН;Э 2976 см ,Хроматографическая колонка." 10% ЬССЫ 982, Температура кола,"-и;и 230 Стемпература пламенно-иониэационного детектора 300 С, газ-носитель-аргон,о,скорость потока газа- но ителяЗО см/мин, время удерживания 8,1 минПо изве стном т . по соб у выход моногидрата 1"-3-брс.м-(25)-метилпропио нил-пирролидин-(25)-карбоновой кислоты в расчете на Ь-пролин составля.ет 40%, по газохроматографическим исследованиям продукт содержит 9% метакроилпролина.В противоположность этому выход в расчете на Ь-пролин по примеру 1 составляет 78,8%, Полученный продукт очень чистый, он содержит по газохроматографическим исследованиям максимум 0,5/ метакроилпролина.Гаэохроматографические исследования проводились в следующих условиях: колонка 1,5 м х 4 мм, температура колонки 195 С, искровой ионизационный детектор: газ-носитель - аргон со скоростью потока 40 мл/мин время проницания, мин метакроилпролин 2,2;1 в 1-бром-(25)-метилпропионил-пирро- лидин-(2 Б)-карбоновая кислота 4,9.Формула из обре тения2 1, Способ получения 1-13-бром-(25)- метилпропионил-пирролидин-(25)-карбоновой кислоты с использованием Ьпролина и 3-бром-метилпропионилхлорида и проведением процесса в при сутствии растворителя и кислотосвязующего средства, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что, с целью повыше"ния выхода, Ь-пролин подвергают взаимодействию с триметилсилилхлоридом,на образовавшийся при этом триметилсилиловый эфир действуют 3- бромметилпропионилхлоридом с использованием в качестве растворителя инертного органического растворителя и по лученный триметилсиггиловый эфир1 в 3-бром-(25)-метилпропионил -пирролидин-(25)-карбоновой кислоты гидролизуют водой непосредственно в ре-.,акционной смеси.15 2, Способ по п.1, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что в качестве инертного органического растворител: используют дихлорметан, 1, 2-дихлсрзтанили хлороформ, бензол или толуол.3. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве кислотосвязующего средства используюторганическое основание, такое, как,триэтиламин или пиридин, или неорганическое основание, такое, как карбонат натрия или калия.