Способ получения dl -ариламинокислот

, 14684 О 9 7 С 101/08 ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ПАТЕНТУ Дьяр (НПр Тимар,иан 972.50), -,8 -АРИЛАМ ся аминок получения щей формуль е Х - групп среде раэбавленспиртовои среной щелочи нСН - СООН1. 112 2К - вй дород, К и К оксигруппа или гдеК, К,водород, аК и ил. мет ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(72) Шандор Хостафи, ТкбЗолтан Шаламон, Илона фаи Юлианна Надь (Н 11)(57) Изобретение касаетлот, в частности способаШ--ариламинокислот обХ-СП -СН(%1 )-С(О)ОН, гдформулы Изобретение относится к усоверствованному способу получения И, --ариламиыокислот общей Формулы при К, К и К - водород или К и К - водород, а К - метоксил или К, Р.1 и К - метокскл, которые могут быть использованы в синтезе пептидов. Цель изобретения - упрощение процесса. Последний ведут: а) кипячением глицина с избытком мочевкны в водной среде; б) циклиэацией полученной смеси в кислой среде; в) конденсацией полученного гидантоина с альдегидом формулы Х-СНО в присутствии избытка этаноламина илк морфолина; г) каталитическкм восстановлением образующегося 5-арилиденгидантоина в присутствии никеля Ренея кли палладкя на угле с последующим гкдролизом полученного соединения, причем восстановление и гидролиз проводят в разбавленнои щелочной среде. Способ позволяет упростить за счет проведения стадий а и б в гомогенном растворе беэ выделения промежуточного продукта, а также осуществлять гидрирование не в4 ь зобретенкя - упрощение процесса.П р и м е р 1. Гкдантоин. 75 г (1 моль) глицина и 140 г (2,3 моль) мочевины растворяют в 120 мл воды и полученный раствор кипятят в течение 12 ч при перемешивании. После этого к реакционной смеси при перемешквании и охлаждении ледяной водой добавляют по каплям 90 мл концентрированной серной кисЛоты, кипятят ее в те 1468409чение 1 ч и охлаждают до 0-5 С. Выпаданиций кристаллический осадок гидантоина отФильтровывают и промываютхолодной водой. Путем упаривания ма 5точного раствора получают дополнительное количество продукта, Выход71 г (70% от теоретического),т.пл. 223-226 С,Полученный таким образом сырой ги-,Одантоин может быть без дополнительнойочистки использован на следуюШей стадии синтеза, Перекристаллизованныйиз десятикратного количества ледянойуксусной кислоты продукт имеетт.пл. 220-222 С.П р и м е р 2. 5-Бензилиденгидантоин. 50 г (0,5 моль) гидантоина,55 г (0,52 моль) бензальдегида и46 г (0,7 моль) этаноламина смешивают с 500 мл воды при 70 С. Температуру реакционной смеси повышают до90 С и перемешивают ее при этой температуре в течение 4 ч. Затем раствор охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3-4.Смесь оставляют стоять и течение 1 чопри 10 С и высушивают, В результатеполучают 84,5 г 5-бензилиденгидантоина, Выход 89%, т.пл. 220-222 С,30Сравнение полученно го и родук та саутентичным образцом 5-бензилиденгидантоина свидетельствует а 100%-нойчистоте,П р и м е р 3. 5-(2-Метоксибензилиден) гидантоин,. 50 г (0,5 моль) метилового эФира салицилового альдегида и 46 г (0,7 .моль) этаноламинасмешивают с 500 мл воды при 70 С.Далее реакционную смесь обрабатываютаналогично примеру 2. Выход целевого40продукта 90, 6 г (83% от теоретичесокого выхода), т.пл. 178 С.П р и,м е р 4, 5-(4-1"етоксибензилиден) гидантоин. 50 г (0,5 моль)гидантоина, 68,07 г (0,5 моль) 4-мет 45оксибензальдегица.и 46 г (0,7 моль)этаноламина смешивают с 500 мл водыопри 70 С, Далее реакционную смесьобрабатывают аналогично примеру 2.В результате получают 92,7 г целево Ого соединения, Выход 85%, т.пл. 242244 С,П р и м е р 5. 5-(3,4,5-Триметоксибензилиден)гидантоин, 50 г(0.5 моль) 34,5-триметоксибензальдегида и 46 г (0,7 моль) этаноламинасмешивают с 500 мл воды при 70 С,Дальнейшую обработку реакционной смеси проводят аналогично примеру 2. В результате получают 121 г целевого соединения. Выход 87%, т.пл. 266-. 268 С.П р и м е р 6. 5-Бензилиденгидантоин. 50 г (Оу 5 моль) гидантоина 46 г (0,7 моль) зтаноламина и 55 г (0,52 моль) бенэальдегида смешивают с 500 мл воды при 70 С. Вскоре получают гомогенный раствор и реакционную смесь перемешивают при 90 С в течениеч. Приблизительно через 2 ч выпадают кристаллы 5-бензилиденгидантоина, После охлаждения (ниже 5 С) реакционную смесь оставляют стоять на несколько часов, а затем атФильтравывают, Продукт промывают холодной водой. Получают 85 г белого кристаллического 5-бензилиденгидантоина (90%), т,пл, 220-222 С.П р и м е р 7, 5-Бензилиденгидан" таин. 50 г гидантоина, 55 г бензальдегида, 87 г (1,0 моль) морФолина подвергают взаимодействию в 500 мл воды согласно примеру 1. Получают 82-84 г (87-89%) 5-бензилиденгидантоина .,П р и м е р 8. 5-(иетоксибензилиден)гидантаин. 10 г гидантоина(0,1 моль), 163 г (0,12 моль) анисо-.ного альцегида и 17,4 г (0,2 моль)морФолина смешивают при 70 С. Послеэтого реакционную смесь медленно наогревают до 100 С в течение 8 ч. Паокончании реакции раствор, которыйсодержит выпавшие кристаллы, оставляют стоять в течение нескольких ча.о.,сов при 5 С, после чего его атФильтровывают и промывают холодной водой.Получают 17,0 г (78%) продукта,т.пл, 241-243 С.П р и м е р 9. 5-(п-Нитробензилиден)гидантоин. 10 г (0,1 моль)гидантоина добавляют 17,4 г (С,2 моль)морФолина, растворенного в 70 мл воды, и реакционную смесь нагреваютдо 70 С. К полученному таким образомраствору. добавляют раствор 15,1 г(0,1 моль) и-нитробенэальдегида в100 мл этанола и перемешивают медленно на водяной бане, После охлажденияо(5-10 С) желтыи кристаллический продукт отФильтровывают и промывают холодной водой или спиртам. После высушивания получают 1 9,1 г (82%)5-(п-нитробензилиденгидантоина),т.пл. 245-250 С, 1468409П р и м е р 10. 5-Бензилгидантоин, 190 г ( моль) 5-бензилиденгидантоина растворяют в 2 л однонормаль -ного раствора гидроокиси натрия и добавляют к полученному раствору 95 г(Блажный Бес) никеля Ренея. Поглощение водорода прекращается через6-8 ч. Смесь встряхива 1 от при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и промывают однонориальным ра ство ром гидроокиси натрия,Фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3. Выпадающий в осадок белый кристаллически продукт Отфильтровывают и промывают холодной водой. В результатеполучают 152 г целевого соединения,Выход 803, т.пл. 187-89 С,П р и м е р 11. 5-Бензилгидантоин, 190 г (1 моль) 5-бензилиденгидантоина растворяют з 2 л однонормального раствора гидроокиси натрия идобавляют к полученному раствору40 г 5 Е-ного палладиезого катализатора на угле. Гидрирозание проводятз течение 4 ч, встряхивая реакционную смесь при комнатной температуреи атмосферном давлении. Далее реак".ционную смесь перерабатывают анало -гично примеру 6, В результате получают 150, 2 г целевого соединения, Выход 797 т.пл. 187-189 с.П р и м е р 12. 5-(2-1 етоксггбензия) гидантоин, 218,2 г ( Моль) 5-(2-метоксибензилиден)гидантоинарастворяют в 2 л однонормальногораствора гидроокиси натрия и добавля.от к полученному расгвору 70 г никеля Ренея (Блажный Бес). Реакционнуюсмесь Обрабать 1 вают аналогично примеру б, В результате получают 174 гцелевого соединения, Выход 79 Е,т.пл. 186 С.П р и и е р 13, 5 в (4-Метоксибензил)гидантоин. 218,2 г ( Моль)5-(4-метоксибензилиден)гидантоинарастзоря.от в 2 л однонормальногораствора гидрсокиси натрия и добавляют к полученному раствору 50 гникеля Ренея (Блажньй вес), Реакционну 1 о смесь обрабатывают аналогичнопримеру б. В результате получают180,6 г целевого соединения. Выход82 Е, т,пл. 174 С.П р и м е р 14. 5-(3,4-Триметоксибензил)гидантоин 278,3 г (1 моль)5-(3,4,5-триметоксибензилиден)гидантиона растворяют в 2 л однонормаль НОГО ра створа 1 ицзоок 11 си н-, Оия идоба Бляют к полученному ра с гво ру40 г никеля Ренея (Блажнь 1 Й Бес) .Далее реакционную смесь обрабатыва 1 от аналогично примеру б. В резульате получают 286 Г целевого соецинения. В 1 ход,787, т.пл, 180-18 С,1 П р 9 ьГи и е р 15. 01.-Фенилаланин, ( О, г моль ) 5 бенэил Г,да нто ива Я 1 от з растворе 8 Г Гндроокиия Б -00 м,11 воды доба БлЯют енном раствор; 300 мл целло 11 еремеш:1 Ба 1 от реак 1.:1 оннуюние ч 8 ч, Пес.- эого Ба ство р си йатрО;1 Чзользасмесь Б воду и целлоз.-.л-з отгоняют при поьиженном да.влении (30 мм рт.ст 80 С).а ТБЕРДЫй ОСТБТОК Растзо;о,:Т Б НЕбольшом количестве Бады и ;:Одкисляют полученный расвор конце;1 трированной соляной кислотой до э 11 ", Смесь обрабать:Ба 1 от актизирозанным углем и с помо 11 ью концентриэо .Бнного раствора Г;1 дроскиси Йммния устана 1 зл 1 Бают ее р 1 разным 6, Затем смесь оставляют стОя ть Б течение неско,"1 ьких часовя ги р 1 э С ВыпаДающи 11 Б Ос ДОК продук тОт 11 ильтровыва 1 от и промь 1 зают холодным3 та нохюм В резльтате полу 1 ают63,. г целевого соединения (Боздупно"сухого), Выход 773, т,гл, 245-255 С.ПО данным жидкостной хроматографиивысокого давления ст пен: чистотыпосдукта равна 9" О 7Зг П р и и е р 10, Вг,-"енила.1 а 11 ин.93 рГ 10; Ь мОль) 5 Оензел 11 Да.г 011 накипятят з течение 30 ч в 350 мл20 ь"11 ого раствора гидроокисп натриЯ,,после чего смесь Освстляют аетивггро" 40Банным углем и чодкисляют концентрированной солЯНОй к;1 слотой До рЪ 2,Вььгадающий осадок Гидантоинозой кислоть; Отфильтрозь 1 Бют, а Феь 1 илаланинвыделяют из Фильтра аналогично примеру 11. В резу.ьтате пол -.аю" 59 5 г,сухого целевого сседине 11 ия. Вьход723. по данным жидко стнсй хрома тсграа 11 и высокого давлен 1 я степень чистоты полученного продукта равна 97,52,80 П р, и е р 17, П 1.,2-Метоксифенилалачин, 110, 0 г (О, 5 моль) 5- (2 метоксибензи.1) гидантоина растворяютв растворе 90 г Ги 1 роскис 11 натрия в400 мл воды. После добавления к полу ченному раствору 300 мл целлозольвареакционную смесь кипятят в течение50 мин и далее Обрабатывают аналогично примеру 11. В результате получают1468409 ф-сно в присутствии конденсирующего средства, каталитического восстановления образующегося 5-арилиденгидантоина в присутствии никеля Ренея илипалладия на угле и гидролиза полученного соединения, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью упроще-.ния процесса, глицин кипятят с избытком мочевины и полученную смесьнепосредственно циклизуют, в качестве конденсирующего агента на стадииобработки гидануоина ароматическимальдегидом используют избыток этаноламина или морфолина, а восстановление и гидролиз проводят в разбавленной щелочной среде. Составитель Л. ИоффеТехред Л,Сердюкова Корректор Л.Патай Редактор А. Мотыль Заказ 1218/58 . Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР13035, Москва, Ж, Рауаская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г,ужгород, ул. Гагарина,101 56,6 г целевого соединения. Выход 587, т.пл, 205-208 С.П р и м е р 18. Ш.-Метоксифенилаланин, 110,0 г (0,5 моль) 5-(4-меток сибенэ ил) гида нтоина ра ство ряют в растворе 90 г гидроокиси натрия в 400 мл воды. После добавления к полученному раствору 300 мл целлозольва реакционную смесь кипятят в течение 50 ч и далее, обрабатывают аналогично примеру 11. В результате получают 68,3 г целевого соединения, Выход 70%, т,пл. 283-288 С.П р и м е р 19. 0 Е,4,5-Тримет оксифенилаланин. 140,2 г (0,5 моль) 5-(3,4,5-триметоксибензил)гидантаноина растворяют в растворе 90 г гидро- окиси натрия в 400 мл воды. После добавления к полученному раствору 20 250 мл целлозольва реакционную смесь кипятят в течение 48 ч и далее обрабатывают аналогично примеру 11. В результатеполучают 94,1 г целевого соединения, Выход (в виде хлористо водородной соли) 657., т,пл. 240- 243 С.Предлагаемый способ позволяет получать целевые продукты более простым способом при сохранении высокого вы хода и качества продуктов эа счет того, что гидантоины получают кипячением глицина и мочевины без выделения промежуточно образующейся соли гидантоиновой кислоты. Реакцию осуществляют в гомогенном растворе,Кроме того, гидрирование осуществляют при комнатной температуре и атмосферном давлении в среде разбавленной щелочи, что более просто.40 Ф о рмула изобретенияСпособ получения 1 И." 3 -ариламинокислот общей формулыВСИ - СН - СООН/ 2ЮН 22где К, К, и К -. водород, К и К,водород, а К - метоксигруппа или К,К, и К - меФоксил, включающий последовательно стадии циклизации взаимодействием глицина и мочевины в водной среде, в кислой среде, взаимодействия полученного гидантоина с ароматическим альдегидом общей формулы