Способ получения замещенных 2-фенилгексагидро-1, 2, 4-триазин 3, 5-дионов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 04 С ИСАНИ БРЕТ ПАТЕНТ 8.Бюл, У 21Г (РЕ) Реснер и Вольфга 4) С ФЕНИЛ ОНОВ 7) И заме обретение касаетс азинов, в частнос ещенных 2-фенилге азин,5-дионов, ом фрагменте соде и получесагидро,которых в жатся С,-С ных тр ия э,4-т енил ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ(56) Заявка Франции У 239120кл. С 07 11 253/06, опублик.Патент СПА У 4198407,кл. С 07 Р 253/06, опублик.1 ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕ 1 ЦЕННЫХГЕКСАГИДРО,2,4-ТРИАЗИН,553/06, А 61 К 31/53 алкилтиофенокси- или алкилсульфонил.Феноксигруппы, с кокцидиостатическойактивностью, что может быть использовано, например, в птицеводстве для профилактики кокцидоза.Цель - создание новых более активных и малотоксичных веществуказанного класса. Их синтез ведут восстановлением соответствующего замещенного 2-фенил,2,4-триазин,5(2 Н,4 Н)-диона с помощью цинкав ледяной СНСООН или ЯпС 1 в НС 1при необходимости в присутствии ииерного растворителя или разбавителяпри температуре от 50 С до темпера-.туры кипения реакционной смеси. Новые вещества проявляют ярко выраженную активность по отношению к возбудителям кокцидоза птиц и других животных, причем с увеличением дозывеществ в меньшей степени сказывается их влияние на прибавку в весе,чем в чзвестных случаях. 1 табл, 1402259(Е) О где К - алкилтиофеноксигруппа илиалкилсульфонилфеноксигруппа,содержащие 1 - 4 атомов углерода в алкильных фрагментах, обладающих кокцидиостатической активностью.Целью изобретения являются новые производные фенилгексагидро,2,4- триазин,5-диона, обладающие кокцидиостатической активностью, не уступающей по уровню действия при низких концентрациях структурным аналогам - производным фенил,2,4-триВзин,5-диона общей формулы(ЕЕ) где К - 4-метилтиофенокси (ЕЕа) или4-метилсульфонилфеноксигруппы (ЕЕ 6), но проявляющиепо сравнению с последнимилучшую переносимость и имею щие более высокий химиотерапевтический индекс.П р и м е р 1. 2- 3,5-Лихлор(4-метилтиофенокси)-фенил -гексагидротриазин,5-дион (Еа).20 г 2- 3,5-Дихлор-(4-метилтиофенокси)фенил 1-1,2,4-триазин,5(2 Н,4 Н)-диона растворяют при нагре -ванин в 250 мл ледяной уксусной кислоты. К приготовленному раствору прибавляют 30 г цинковой пыли, нагревают смесь в течение 4 ч с обратнымхолодильником при температуре ее кипения, Затем реакционную массуфильтруют, остаток, содержащий цинкеще раз нагревают с ледяной уксусной кислотой и/или 2-метоксиэтанолом, после чего фильтруют, Растворыобъединяют и упаривают в вакууме, костатку прибавляют воду. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают иэ ледяной уксусной кислоты 50 55 Изобретение относится к способу получения новых замещенных 2-фенилгексагидро,2,4-триаэин,5-дионов общей формулы 15 20 25 30 35 40 45 или 2-метоксиэтанола (кристаллизация может быть осуществлена в присутствии активированного угля) .Т. пл. 239 С (из 2-метоксиэтанола).,ЯМР-спектр (60 мГц, ДМСО- ЙТМЯ)м,д.: - ИН-СН - 3,7-Й, Е 8 Гц;-Н-СН, - 6,53 Тг, Е - 8 Гц,ИК-спектр, КВг, см : - ИН-СН3280; ЗН-СН 2910; С=О 1680, 1735.П р и м е р 2, 2-3,5-Дихлор(4-метилтиофенокси)-фенил 1 гексагидро,2,4-триазин,5-дион (Еа).20 г 2- 3,5-Лихлор-(4-метилтиофенокси)-фенил 1-1,2,4-триазин,5(2 Н,4 Н)-диона растворяют при наг.ревании в 200 мл ледяной уксусной кислоты, К приготовленномураствору прибавляют 25 г дигидратахлорида олова (ЕЕ) и непосредственнопосле этого 100 мл ,концентрированнойсоляной кислоты. Смесь кипятят 4 чс обратным холодильником, затем охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, Перекристаллиэовываютиз 2-метоксиэтанола. Т. пл.239 С.П р и м е р 3. 2- 3,5-Дихлор(4-метилсульфонилфенокси)фенилгексагидро,2,4-триазин,5-дион (Еб).0 г 2-3,5-Дихлор-(4-метилсульфонилфенокси)фенил 1-1,2,4-триазин,5-(2 Н,4 Н)-диона растворяютпри нагревании в 50 мл уксуснойкислоты, прибавляют 1 О г цинковойпыли и кипятят 2 ч с обратным холодильником, фильтруют горячим, цинк -содержащий остаток промывают уксусной кислотой (Зх 50 мл) . Маточникупаривают в вакууме. К остатку при -бавляют воду, выделившийся осадок отфильтровывают сушат, перекристаллизовывают из метанола в присутствииактивированного угля, Т.пл,240 С(с разложением) . П р и м е р 4. 2-3,5-Дихлор- (4-метилсульфонилфенокси) фенил гексагидро,2,4-триазин,5-дион (Еб)2 г 2-3,5-Дихлор-(4-метилсульфонилфенокси)фенил - 1,2,4-триаэин 3,5-(2 Н,4 Н)-диона растворяют при нагревании в 25 мл уксусной кислоты, Добавляют 3 г цинковой пь 1 ли и нагревают 3 ч при 50 С, После фильтрации теплой реакционной смеси цинкосодержащий остаток еще дважды кипятят с уксусной кислотой и фильтруют, Объединенные маточные растворы вылива35 3 140225ют в воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат иперекристаллиэовывают из уксуснойкислоты или 2-метоксиэтанола (прижелании в присутствии активированногоугля) . Т.пл. 240 С (с разложением).Соединения формулы (1) обладаюткокцидиостатической активностью имогут находить применение как терапев.10тические, так и профилактическиесредства, например, при введении ихв корм.Уже в малых дозах соединения формулы (1) проявляют ярко выраженную 15активность по отношению к различнымвозбудителям кокцидоза птиц и другихвидов животных при хорошей переносимости. Кроме того, они влияют на устойчивые к известным лекарственнымсредствам штаммы.Соединения формулымогут вводиться в организм с питьевой водой,однако предпочтительно их применениев смеси с подходящими носителями. В 25качестве материала-носителя могутбыть применены обычные кормовые смеси. При этом биологически активноевещество примешивают к корму в концентрации от О,1 до 300 ч, предпоч- З 0тительно от 0,5 до 30 ч на 1 млн ч,корма.Кокцидиостатическую активностьи переносимость изучают следующимобразом,Петушки породы леггорнов в возрасте 2 дн.селекции Ломэна, имеющиевес 39-41 г к началу испытаний(по 4 птицы в клетке). Группа из 4012 птиц (имеющих вес тела, выбранныйслучайным образом) получала различные концентрации, ч: 3,10,30,100 ч.соединений (1 а,б) и (11 а,б) на1 млн ч КОрма и ВОдОпрОВОднОи ВОды 45с 1-го по 22-й день.Контрольная группа из 12 птицполучала корм, не содержащий лекарстви водопроводной воды.Средний вес тела и стандартноеотклонение определены на 22-й день истатистически срлвннипомощью Т-теста (Р=0,05).Результаты исследований приведены В таблице. Из данных таблицы следует, что соединения (1 а,б) проявляк 1 т такую как и известные соединения (11 а,б) (при дозе 3 ч на 1 млн.ч.корма) концидиостатическую активность (ни одного мертвого животного) при одновременно ненарушаемой прибавки в весе. С увеличением дозировки видно, что соединения (1 а,б) меньше препятствуют росту животных, чем структурные аналоги (1 а,б) . Формула изобретения Способ получения замешенных 2-фенилгексагидро,2,4-триаэин,5-дионов общей формулы С 1 О=0 где К - алкилтиофеноксигруппа илиалкилсульфонилфеноксигруппа содержащие 1-4 атомов углерода в алкильных фрагментах о т л и ч а ю щ и й с я тем, что замещенный 2-фенил,2,4-триазин, (2 Н,4 Н)-дион общей формулы С 1 О-ХН к )= де К имее указанные значения,вают цинком в ледяной уквосстанав сусной ки в соляной оте или хлоридом оло ислоте при необходимостиии инертного растворитеавителя при температуретемпературы кипения. в присутс ля или раз о от 50 С до(Ч л О СО л л лла СО СО л о Оъ л СО Ю л СО л л .4 с 4 л л СО г с СО л О л о С 4 л о СО