2-(0-карбоксифениламино)-6 -пиримидо (2, 1 )хиназолон-6 солянокислый, проявляющий противовоспалительную активность

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК о 91 11 ГОСУДАРСТВЕ ПО ДЕЛАН ИЭ 0 НИЕ БРЕТ В СКОМУ КИСЛЫЙ, ПРОЯ ТЕЛЬНУЮ АКТИ (57) 2-(0 -Ка -пиримидо 2, кислый форму ПРОТИВОВОСПАЛ 00 И О пр оявляющи ротивовоспалитель активнос ть Й КОМИТЕТ СССР ОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ(71) Киевский научно-исследователь- Юский институт фармакологии и токсикологииСООН. По своим Фармакологическим свойствам 2-(О -карбоксифениламино)-6 Н- -пиримидо 2,1-Ь хиназолонсолянокислый и его основание близки, но солянокислая соль обладает преимуще ством по ряду физико-химических свойств, а именно: растворимость, Фора и свойства кристаллов. Соляно кислая соль легче очищается и табле тируется,Способ получения 2-(о-карбоксифениламино) -бН-пиримидо 2 1-Ь хицазолонасолянокислого основан ца известном методе конденсации 2,4-дихлорпиримидица с производными антраниловой кислоты. Реакцию проводятпри нагревании 2,4-дихлорпиримидинаи аптраниловой кислоты в среде органических растворителей, таких как уксусная кислота, диметилформамид,а также в водных и спиртовых растворах соляной кислоты в одну стадию.При этом образуется 2-(а -карбоксифениламино)-6 Н-пиримидоГ 2,1-Д хинозолойсолянокислый.Структура 2-(о -карбоксифениламино)-6 Н-пиримидо(2,1 -Ь хицазолона солянокислого подтверждена методом-карбоксифениламино)-6 Н-пиримидо2, -Ьхиназолона-б солянокислого,проявляющего противовоспалительную 5активность, которое может найтиприменение в медицине,Производные пиримидохиназолоновявляются веществами с широким спектром фармакологического действия.Ближайшим аналогом предлагаемогосоединения является 2-(О-карбоксифениламино) -6 Н-пиримидо 12,1 в Ь 1 хинаэолон-б, проявляющий противовоспалительную активность. Недостатком этогосоединения является плохая растворимость, трудность очистки основания,Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействияна живой организм,20Поставленная цель достигаетсяпредлагаемым 2-(о -карбоксифениламино)-6 Н-пиримидо 12,1-Ь 1 хиназолоном-бсолянокислым Формулы 2-(о -Карбоксифениламино)-6 Н-пири.мидо 2, 1-Ь) хицазолон-б солянокислыйпредставляет собой светло-желтогоцвета кристаллическое вещество, которое плавится при 302-304 С с разоложением, Не растворяется в воде ибольшинстве органических ра"творителей, растворяется в разбавленныхрастворах уксусной кислоты и диметилформамиде при нагревании.П р и м е р 1. В трехгорлый реактор, снабженный механической мешалкой и обратным холодильником, помещают 21,5 г (0,2 моль) антраниловойкислоты и 200 мл уксусной кислоты.Затем порциями при перемешиванииприбавляют 14,9 г (О, моль) 2,4-дихлорпиримидина, Полученную смесьнагревают при 105-110 С в течение3 ч, Образовавшийся в результатереакции желтый кристаллический осадок отфильтровывают, промызают спиртом и эФиром. Для очистки продуктперекристаллизовывают из 507,-нойуксусной кислоты. Выход 29,4 г.Найдено, 7: Л 15,08: С 1 9,52,С, Н 110 НС 1.Вычислено, %: И 15,22; С 1 9,63.П р и м е р 2. В двухлитровуютрехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодиЛьником и термометром, загружают 149 г(2,05 моль) антраниловой кислоты и1250 мп диметилформамида. При перемешивании смесь нагревают до 90100"С и выдерживают при этой температуре 2-2,5 ч. После охлажденияосадок отфильтровывают, промываютспиртом, эфиром и сушат, Для очисткиперекрнсталлизовывают из 507-ной уксусной кислоты с ахтивированньм углем. Получают 225 г чистого препарата,Найдено, 7.: И 15,14; С 9,50,С Н 11 О., НС.1Вычислено, Е: 11 15,22; С 9,63.При изучении фармакологическихсвойстз 2-(О -карбоксифениламино)-6 Нпиримидо 2, 1-Ь хина золона-соляцокислого (пиримиданта, исследовались острая токсичность, противовоспалительцое, анальгезирующее,жаропонижающее и ульцерогенное действия указанного вещества. Все исследования проведены с 2-(ь -карбоксифениламина) -6 Н-пиримидо 2, 1-Ь хиназолономи известными и приме;:яемымив клинической практике нестероиднымипротивовоспалительными препаратами бутадионом, мефенаминовой кислотойи салицилатом натрия.Острая токсичность пиримидантав сравнении с указанлыми соединениямианалогичного типа действия определялась для мышей и крыс при однократном внутрибрюшинном введении, и крыс при однократном пероральном введении, Использован метод определения токсичности по Литчфилду и Уилкоксону, Результаты учитывались в течение 3 сут.Противовоспалительные свойства 1 О 15 изучались на моделях отеков лапок крыс, вызванных субплантарным введением 27.-ного раствора формалина, 17-ного раствора каррагенина и 0,57-ного раствора серотонина, Все 20 растворы вводились в объеме 0,1 мл на лапку. Нарастание отека регистрировалось в течение 5 ч с момента введения раздражителя при помощи известной методики и выражалось в 25 процентах к максимальному (контролю),Анальгезирующее действие оценивалось по изменению порога болевой чувствительности при контактно-тепловом раздражении лапок у мышей. 30Жаропонижающие свойства оценивались по способности веществ понижатьлихорадку у крыс, вызванную внутримышечным введением прокипяченного молока (0,5 мл на 00 г веса). Ректальная температура тела подопытных животных измерялась электрическим термометром ТМСкаждый час с момента введения исследуемых препаратов в течение 5 ч.40Ульцерогенное действие изучалось на крысах обоего пола весом 250- 280 г. Для постановки эксперимента животных специально готовили: в течение 2 суток крысы голодали, однако получали литье (воду) в неограниченном количестве. Исследуемые вещества вводились однократно перорално через желудочный зонд в 0,5 млрастворителя. Спустя 4 ч после введения веществ животных забивали, извлекали желудок, который затем вскры -вали по большой кривизне, Ульцерогенная активность оценивалась по числуживотных с язвами.При изучении противовоспалительного, анальгезирующего и жаропонижающего действия вещества вводилисьвнутрибрюшинно и перорально в дозе,соответствующей 1/10 ЛД , при аналогичном пути введения,Результаты исследования.Согласно приведенны в таблицеданным, пиримидант проявляет весьманизкую токсичность для крыс и мышейкак при пероральном, так и при внутрибрюшинном введении, ЛД пирими-.данта для крыс при пероральном введении равна 3800 мг/кг, в то время,как ЛД бутадиона при аналогичномпути введения равна 720 мг/кг, мефенаминовой кислоты 520 мг/кг и салицилата натрия 1600 мг/кг. Аналогичнаязакономерность получена и при внутрибрюшинном введении веществ крысами мышам.Приведенные данные свидетельствуют о том, что пиримидант обладаетгораздо меньшей токсичностью, чембутадион, мефенаминовая кислота исалицилат натрия. Вместе с тем, попротивовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностипиримидант равноценен бутадиону и2-(о -карбоксифениламино)-6 Н-пиримидо2,-Ь 1 хиназолону и значительно превосходит мефенаминовую кислоту исалицилат натрия (см. таблицу). Обладая низкой токсичностью при весьмавысокой специфической активности,пиримидант имеет большую терапевтическую широту действия, чем выгод -но отличается от бутадиона, мефенаминовой кислоты и салицилата натрия,Ф л л х 2х ах аоо вИ 1-х х о в 1: Хоа вал и л о оао х л л м м 1й ои х Х 1 в 1 оХлФ ц 1 .Ф .Ф 0м м счсо ОО КХ О О с ил в О О " . о О1 1 1 е в 1 ф 1 Мф 1 1 о о о а ох 2 3 2 в хЭ И ф о р лцо ххо оха ф фО В 1- Х1 .; О " 1о1 Хг - зХвас ойО 1 ВО 1- ХО- лоаочх 4 -хыхоох