2-(0-карбоксифениламино)-пиримидо (2, 1 )хиназолон-6, проявляющий противовоспалительную активнось, и способ его получения

(19)И 123 ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ л,НИЕ РЕТ ДЕТЕЛЬС ВТОРСКОМ НО)-ПИРИРОЯ ВЛЯЮЩИЙ ИВНОСТЬ,1950326/23-0418.07.7307.06.86. Б 10 л. У 21Киевский научно-иссленститут фармакологии ел ламино) -пиформулы оксико.А.ПС. Баркова,орт 088.8) 547.85 проянля акт ность. Способ по иламино) -пщийся ят при наг пров105(54) 2-(0 -КАРБОКСИФЕНИЛАМИ МИДО 2,1-Ь ХИНАЗОЛОН, П ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (57) 1, 2-(о -Карбоксифени римидо 1.2,1-д.1 хиназолон-бМНу11 С отивовоспалитель чения 2-(о -карбокимидо 2, 1-Ь 1 хинаичающийся орпиримидин подверию с натриевой соль оты в водной среде с органическим раст ер спиртом или дипри нагревании,о т л ичто процесснни от 80 до антраниловой кислили в смеси воды ворителем, напримметилформамидом,3. Способ по инаи кислоты,ООН олучаю е хларпири антранил и и с растворителем, диметилформамид от 80 да 105 С.2-(0 -Карбокс 2,-Ь хиназоло стадию без выде апример спирт м, при нагрев м иг ифениламино)-и нобразуется ления промежут ,4-ди-(О -карбо имидина. идо дну чна гася 2 о)-пир ение ф образую фенилам Саед ет сабормулы 1 предс лическое веще вета, т.пл, 2 ство ист О С етло-желтого Изобретение относится к новому химическому соединению - 2-(о -карбаксифениламино) -пиримидо 12,1 -Ь)хиназолонуформулы проявляющему противовоспалительную активность и к способу его получения,2-(о -Карбоксифениламино) -пиримидо 2,1-Ь"хинаэалонянляется фармакологически активным соединением. Он может найти применение как вещество, проявляющее высокую пративовоспалительную активность.В литературе отсутствуют сведения о пиримидохиназол 1 анах, содержащих в своей молекуле остаток антранилоа также о синтезе и своиствах пиримидинов, содержащих в ядредва остатка антранилоной кислоты,Однако известно, что 2,4-(о -карбаксифениламино) -6-метилпиримидин получают сплавлением 2,4-дихлар-б-метилпиримидина с антранилавой кислотой,Целью изобретения является синтез пиримидохиназолана, содержащего остаток антранилонай кислоты, который может быть использован н качестве лекарственного препарата.По предлагаемому способу 2-(о - -карбаксифениламино)-пиримидо 2,1-Ь хинзолонформулы при взаимодействии 2,4-диидина с натриеной сольювой кислоты н водной средеси воды с органическим(с разл.), Не растворяется в воде, спирте, ацетоне, хлороформе, растворяется в растворах сады и щелочей. Образует соли как с кислотами, так и с основаниями; натриевая, калиевая, амманиевая и этаноламманиевая соли растворяются в воде.По противовоспалительной актив - ности 2-(0 -карбоксифениламино)-пиримидо 2,1-Ь)хиназолон(пиримидант) в несколько раз превосходит салицилаты (салицилат натрия) в производные пкраэолона (анальгин или бутадион). Особое влияние ан оказывает на экссудативную фазу воспаления. Фармакотерапевтическая широта действия приблизительно в 13 раэ большая, чем у салицилата натрия, и. в 1 О раз большая, чем у бутадиона и анальгиа. Пиримидант обладает выраженным анальгетическим и жаропонижающимдействием. По, анальгетичегкой активности пирамидант равен анальгинуи бутадиану и в два раза превосходит салиципат натрия. Пиримидантобладает низкой токсичностью, ЛДего для мышей при внутрибрюшиннамвведении 1050 (867,7+1270,5) мг/кгпри перроральнам 3400 (2428++ 4760,0) мг/кг, для крыс при вчутрибрюшинном введении 980 (8305-1156,4) мг/кг,В последние годы за рубежом широко приме яется новое противавоспалительное средство - мефенаминовая кислота. - К-(2,3-ксилил)антранилоная кислота. Пиримидант имеет,ряд преимуществ и па сравнению смефенаминовай кислотой: токсичностьега для мышей н 7 раз ниже и ан внесколько раз активнее мефенаминонойкислоты по влиянию на экссудативнуюфазу воспаления. Фармакатерапевтическая широта действия у пиримидантан 30 раз больше, ч и у мефенаминовойкислоты.Клинические испытания 2-(а-карбаксифениламино) -пиримида 2,1 -Ь 1 хиназаланаподтвердили ега активностьпри ревматизме и других заболеваниях,сопровождающихся воспалительным процессам (артриты, палисераэиты), Пиримидант применяется внутрь н таблетках па 0,25-0,5 три-четыре раза нсутки. Противопоказаний для применения не выявлено,1 р и м е р . алученне 2 в (О -карбаксифепил,эмина)-пиримида, 1-Ь инаэалона./г Способ подавлять воспаление Звропоннхаюшие свойства (максимальное поки Препарат овое каррагеннн серотоннн Терапевтическийиндекс ение темп ера- евтиескийиндекс ЕДу, г/кг ЕДюмг/к тик нй дусах прн рогенапов лихорадке 2-(ь.карбоксифениламино)-пиримндо 2, 1"окннааояон105,5 100 18 4 Техред О.Гопко Корр едак гор бруч 58/21ВНИИПИ Государпо делам и113035, госква 37 каэ Подписноеа СССРытийнаб д. 4/5 и тве ого комитеыий и отРаушска бре 1 рои ственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектна К раствору 27,4 г 0,2 моль) антраииловой кислоты в 200 мл 1 н. раствора едкого натра, подогретого до 80 С, медленно при перемешивании прибавляют раствор 14,9 г (О, моль) 5 2,4-дихлорурацила в 50 мл диметилформамида (ДИФА), Затем температуру поднимают до 100-105 С, при интенсивном перемешивании полученную смесь выдерживают еще 2-3 ч. Образую О щийся при этом осадок после охлаждения реакционной смеси отфильтровывают, промывают водой, спиртом и эфиром, затем очищают перекристаллиэа 66 4цией из ДМФА, циметилсульфоксида или507.-ной уксусной кислоты.Выход 25 г (757).Найдено, 7: С 65,1, 65,41;Н 4,38; 1 16,67, 16,65,Вычислено, 7.: С 65,07; Н 4;22;И 16,86.В таблице дана сравнительная характеристика основных биологическихсвойств 2-(о -карбоксифениламино)-пиримидо 2, -Ь хинаэолона, бутадиона,салицилата натрия и мефенаминовойкислоты. Анальгеэнруюшнф свойства (повышени порога бо левой чув ствительности у мы шей - ЕПр мг/кг)