Способ получения -(о-оксифенокси)алкилфосфоновых кислот

( К -хлор ,2-диокному гид го угле- тмосфеПОЛУЧЕНИЯ с/.-(О ОК ФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ обОН о О -СН -Р(ОН)тапри Н - фе ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71) Институт физиологически активных веществ АН СССР(54)(57) СПОСОБСифЕНОКСИ)АЛКИЛщей формулы где н - водород или фенил,заключающийся в том, что 2 алкил)-2-оксо,5-бензо, 3сафосфолен подвергают щелочролиэу в среде ароматичесководорода или н-бутанола в аре инертного газа при поддержаниикомнатной температуры с последующейвнутримолекулярной циклиэацией продукта щелочного гидролиэа в кипящемароматическом углеводороде или н-бутаноле, образующуюся натриевую соль2-окси-оксо-З-В,6-бензо,4,2 диоксафосфоринана подвергают кислотному гидролизу при комнатной температуре с выделением целевого продукта при Н - водород либо кипячением продукта кислотного гидролизав воде и выделением целевого продук1118643 Изобретение относится к химии фосфороорганических соединений,а именно к способу получения новых о -(ооксифенокси)алкилфосфоновых кислот общей формулыОНОИ, ОН (1) где В=Н, фенил.Ко( в (о-Оксифенокси)алкилфосфоновые кислоты представляют интерес в качестве физиологически актинных веществ, комплексонов и исходных реагентов для синтеза различных замешенных феноксиалкилфосфоновых кислот.Известен способ получения 2-метил-оксо,6-бензо,4,2-диоксафосфоринана взаимодейстнием пирокатехина с хлорангидридом метилхлорметилфосфиновой кислоты в кипящем бензоле в присутствии триэтиламина Г 1 Э.Однако этот метод неприменим при использовании дихлорангидрида хлорметилфосфононой кислоты. Попытка получить с(,-(о-оксифенокси)алкилфосфоновые кислоты из 2-амина,б-бензо,4,2-диоксафосфоринанов, предпринятая ранее 2 3, не принела к успеху. 0Р-ОНаСН-ВС 1 0ОО / СН-ВС 1 2 БООН ОО ьтидол Р Н+ , О.О ФОЗ. Оыа" ОН2 П а,6 н+Ю,5 ОНОНВ 45метилфосфоновой кислоты, которые являются наиболее реакционноспособными веществами, не обладают достаточной устойчивостью в условиях реакции алкилировдния. Предлагаемый способ полученияс в (о-оксифенокси)-алкилфосфононых кислот позволяет решить задачу синтеза моноалкилиронанного пирокатехи на при использованиивысокой степени избирательности гидролиэа циклических эфиров пирокатехина - фосфоланов, Именно избирательный гидролиэ фосфоланов, содержащих в моле куле галоидалкильную группиронку приатоме Фосфора, позноляет решить поставленную задачу путем последующей внутримолекулярной циклизации натриевой соли монофосфорилированного 65 пирокатехина. где а) В=Нб) В=ГНЦелевые соединения - с, в (о-оксифенокси)алкилфосфоновые кислоты по своей структуре являются Фосфорсодержащими моноалкилированными производными пирокатехина. Проблема избирательного моноалкилирования пирокатехина, несмотря на отдельные частные решения, в общем виде ранее не была решена, Обычно при прямом алкилировании монозамещенных солей пирокатехина образуется смесь моно- и диалкилированного продукта, а также исходного пирокатехина. Именно поэтому не удается использовать прямое алкилирование пирокатехина производными лорметилфояфоновой кислоты, так как разделение образующихся продуктов представляет собой сложную задачу. Кроме того, соли хлорс в (о-Оксифенокси)алкилфосфоновые кислоты являются новым типомсоединений, методы синтезаи свойстна которых н литературе не описаны.Цель изобретения - разработка доступного способа получения с-о-оксифенокси)алкилфосфоновых кислот.Поставленная цель достигаетсяспособом получения Ы в (о-оксифенок- О си)алкилфосфоновых кислот общейформулы (1 1, который заключается нтом, что 2-(о(, -хлоралкил)-2-оксо 4,5-бензо,3,2-диоксафосфолен подвергают щелочному гидролизу и среде 15 ароматического углеводорода илин-бутанола в атмосфере инертного газа при поддержании комнатной температуры с последующей внутримолекулярной циклизацией продукта щелочного гидролиза в кипящем ароматическомуглеводороде или н-бутаноле, образующуюся натриевую соль 2-окси-оксоЗ-В,б-бензо,4,2-диоксафосфоринана подвергают кислотному гидролизупри комнатной температуре с выделением целевого продукта при В-водородлибо кипячением продукта кислотногогидролиза н воде и выделением целевого продукта при В-фенил,Предлагаемый способ выражается ЗО следующей схемойПредлагаемый способ является но-,вым ттринципом для создания моноалкилированных Фосфорсодержащих производных пирокатехина.П р и м е р 1, Получение о-оксифеноксиметилфосфоновой кислоты (Уа),К раствору 20,45 г (0,100 моль2-хлорметил-оксо,5-бензо,3,2 диоксафосфолена (1 а в 50 мл бензола добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении до комнатной тем- ).0пературы (20 С) в атмосфере инертного газа 8,00 г (0,200 моль)едкогонатра (в виде 40-ного раствора). Реакционную смесь упариваютдосуха ввакууме при 50 С. Твердый остаток ки пятят 2 ч с 100 мл ксилола с азеотропной отгонкой воды, Смесь охлаждают до комнатной температуры (20 С)и подкисляют 100 мл разбавленной(1:1) солянОЙ кислОтОЙ Через 2015 мин. начинает выпадать осадок.Смесь Охлаждают ледяной водой, осадок спустя 1,5 ч отфильтровывают ивысушивают в вакууме. Выход Уа 100,т. пл. 146-151 С. После двух перекристаллизаций из сухого этилацетата или смеси этилацетат-хлороформвыход Уа 16,46 г (80,5 Ъ), т.пл. 152153 С. ИК-спектр (тв вазелиновоемасло, см ): 3526 (ОН-группа ), 1600и 1500 (СН 4), 1220 (Р=О). ЯМР - Н(Уа, следы ), 186,2 (1 уа, 90) . Образование молекулярного иона 1 уаобъясняется, по-видимому, дегидратацией Уа в условиях масс-спектрометрирования.Найдено, Ъ: С 40,9; 40,7; Н 4,7) 404,6; Р 15,4; 15,1..,1 Н 9 О Р .Вычислено, : С 41,2, Н 4,4;Р 15,2.П р и м е р 2. Получение 3-Фенил-окси-оксо,б-бенэо,4,2 диоксафосфоринана (1 уб ).К раствору 28,05 г (0,100 моль)2- (Ы -хлорбензил)-2-оксо,5-бенэо 1,3,2-диоксафосфолена (1 б) в 50 млбенэола добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении до 20 Св атмосфере инертного газа 8,00 г(0,200 моль) едкого натра (в виде40-ного раствора ). Смесь,упариваютдосуха в вакууме при 50 С. Остатоккипятят 2 ч с 100 мл ксилола с азеотропной отгонкой воды. Смесь охлаждают до комнатной температуры (20 С)добавляют 100 мл разбавленной (1:4)соляной кислоты и экстрагируют хлороформом (2 40 мл ). Органическийслой отделяют, высушивают сульфатомнатрия и упаривают в вакууме, Остаток перекристаллиэовывают иэ 70 млсухого метилэтилкетона. Выход 1 уб , 65 17,3 г (661, т.пл 179-181 С,ИК-спектр (тв., вазелиновое масло,см");1600, 1500 (ароматическоеКОЛЬЦО ), 1260 (Р=О), ЯМР-Н( Ст)ТМС, м.д.): 5, 2 (дублет, 1 Н,1 щ - - 4,5 Гц ), 7,05 (мультиплет, 4 Н,С 4 ) 7,4 (мультиплет, 5 Н, СИ)10,9 (синглет, 1 Н,ОН-группа). Массспектр" М 262,1.Найдено, Ъ: С 59,8; 59,9, Н 4,54,4; Р 11,8; 11,9.13 11 4Вычислено, Ъ: С 59,6; Н 4,2;Р 11,8,П р и м е р 3. Получение с(-(ооксифенокси)бензилфосфоновой кислоты (Уб ).17,3 г З-фенил-окси-оксо,6 бензо,4,2-диоксафосфоринана (1 уб),полученного вышеописанным способом,кипятят 45 мин, с 60 мл воды до полного растворения осадка. Смесь охлаждают до 20 С и упаривают досухав вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 40 мл сухого ацетонитрила.Выход Уб 13,2 г (71), т,пл, 152156 С. ИК-спектр (тв., вазелиновоемасло, см "):351 3(фенольная ОН-группа), 3426 (кислотная ОН-группа),1600, 1500 (ароматическое кольцо/,1260 (Р=О ЯМР - Н (200 МГц,СЭ СН,ТМС, м.д.): 5,53 (дублет, 1 Ну 1 р16,1 Гц ), 6,7 (мультиплет, 4 Н,С Н 4), 7,31 (мультиплет, 5 Н, С,Н)7,96 (синглет, ОН-группы ) . Массспектр: М262,1 (1 уб), что обусловлено, по-видимому, дегидратацией Убв условиях масс-спектрометрии.Найдено, Ъ: С 56,1, 56,0, Н 4,7;4,9, Р 10,8; 10,5,Вычислено, Ъ: С 55,7; Н 4,7;Р 11,0,П р и м е р 4. Получение о-оксифеноксиметилфосфоновой кислоты (Уа)в н-бутиловом спирте.К раствору 40,09 г (0,196 моль)2-хлорметил-оксо,5-бензо,3,2 диоксафосболена в 500 мл н-бутилового спирта добавляют по каплям приперемешивании и охлаждении до 20 Св атмосфере инертного газа 15,65 г(0,392 моль ) едкого натра (в виде40-ного раствора ). Затем смесь кипятят 2 ч, охлаждают до 20 С, упаривают досуха в вакууме водоструйного насоса. Твердый остаток растворяют в 100 мл воды, подкисляют дорН 7 (15 мл конц НС) и экстрагируют хлороформом (3 раза по 25 мл ). Краствору добавляют 200 мл разбавленной (1:11 соляной кислоты и .вновьэкстрагируют хлороформом (2 25 мл),Водный раствор упаривают в вакууме,твердый остаток обрабатывают 100 млацетона, фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают иэ смеси этилацетатхло1118643 Составитель Л.КарунинаРедактор Н.Киштулинец Техред И.Асталош Корректор И,Иуска Заказ 7368/18 Тираж 380Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113036, Москва, 3-35, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП "Патент", г. Ужгород, Ул. Проектная. 4 роформ 1:1) или из этилацетата. Выход о-оксифеноксиметилфосфоновой кислоты 29,81 г 74,5), т.пл. 152- 153 С. Смешанная проба депрессии т,пл, не дает.П р и м е р 5. Способ получения . З-фенил-окси-оксо,6-бенэо,4,2-диоксифосфоринана 1 уб) в кипящем толуоле.К раствору 28,05 г 0,100 моль).2- (Й -хлорбензил)-2-оксо,5-бензо,3.;2-диоксафосфолена 1 б) в 50 мл толуола добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении до20 С в атмосфере инертного газа 8,00 0,200 моль) едкого натра (в виде 40-ного раствора ). Смесь упаривают в вакууме при температуре 50 ОС. Остаток кипятят 2 ч со 100 мл толуола с азеотропной отгонкой воды. Смесьохлаждают до -20 ОС, добавляют 100 мл разбавленной 1:4) соляной кислоты и экстрагируют хлороформом (2 40 мл). Органический слой отделяют, высушивают сульфатом натрия. Остаток перекристаллизовывают из 70 мл сухого зтилацетата. Выход 1 уб 16,ЪЗ г 63,2), т.пл, 179-181,5 ОС,П р и м е р 6. Способ получения о-оксифеноксиметилфосфоновой кислоты 1 уа) в кипящем толуоле. К раствору 20,45 г 0,100 моль)2-хлорметил-оксо,5-бензо,3,2 диоксафосфолена (1 а) в 50 мл толуола добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении до -20.С в 5атмосфере инертного газа 8,00 г0,200 моль) едкого натра ( и виде40-ного раствора), Смесь упариваютдосуха в вакууме прн температуре50 С. Твердый остаток кипятят 2 ч 10 со 100 мл толуола с азеотропной отогонкой воды. Смесь охлаждают до 20 Си подкисляют 100 мл разбавленной(1:1 ) соляной кислоты, охлаждают ледяной водой, Спустя 1,5 ч отфильтро вывают и высушивают в,вакууме. Выход Уа 15,41 г 75,3), т.пл. 152153 С зтилацетат-хлороформ ).П р и м е р 7. Способ полученияо-оксифеноксиметилфосфоновой кислоты Уа) в кипящем бензоле.о-ОКсифеноксиметилфосфоновую кислоту получают аналогично примеру 6,заменив толуол на бензол. Выход Уапри этом составляет 12,53 г 61,4), 25 т.пл. 152-153 С (этилацетат-хлороФорм ) .Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет получать с - о-оксифенокси)алкилфосфоновые кислоты с 70-80 выходом.