Соли 4-(3, 3-диметилтриазено-n-ацетилбензолсульфамида, проявляющие противовоспалительную активность

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИРЕСПУБЛИК ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТ О ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР ВОЮМ рцБДК:;ЧБй 3 БИБД 11 О Г" 1ПИСАНИЕ ИЗОАВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬС НИ 65757/23-04.11.90. Бюл. В 41ститут биохимии АН ЛитССРо-исследовательский институиментальной и клинической менистерства здравоохранения ЗОХСОСН1 А - калийвляющие пвностьажемекайте и диэ ивово о алител п,ак во ССС 2, 197 макотер на, 19 и цпо ЬжТ Л1.апйЕцвох аседом оЕ 1-рЬеп.1-3,3 в ,Ю. Мед. СЬев.01-203.химическая энци 1961, с. 884. Ухпд-Тгайдоп апйтгчай 3 лтезйг 3.агепе,1972, р.Кратка и. Ргерайу оГ Йе" дшейЬу 1- 15 (2),лопе ч. Н) И О Зй носится к новым х зобретени ским соед ям 4-(3,3 в частности риазено)-И-ац которые прояв льную активения м сотил тся ближайшимсоединенийт и отивово аналогом ензолсульфамида о структупалителвную спал т против ет еность.Указанниспользовав медицинспротивовосИзвестеН-ацетилбе е свойство пие предлагаеой практикеалительных с, 4-(3,3-димезолсульфамид редполагамых соединв качествередств,тилтриазен формулы 1 ение облаивовоспаное соед енной пр остью и астворинно ис(сн,)р-к=к Дкоторый являепредлагаемыхре и проявляе рактивность,Однако известдает менее выражлительной активнВ настоящее время в медицинскойпрактике широко используют ацетилсалициловую кислоту, обладающую противовоспалительным действием,Однако ацетилсалициловая кислотаиспользуемая перорально, обладаетпобочным действием: раздражает слизистую оболочку желудка,Целью изобретения является расши" Орение ассортимента 4-(3,3-диметилтри"азено).-Б-замещенных бензолсульфамидов, проявляющих высокую противовоспалительную активность и имеющих низ-.кую токсичность, 15Поставленная цель достигается предложенными соединениями общей формулы П20где А - калий или диэтаноламин.Способ получения соединений общейФормулы 11, основанный на известныхреакциях диазотирования ароматических аминов с последующим взаимодействием полученного продукта с диметиламином а щелочной среде 3 н аднлнрования сульфамидной группы в средеабсолютного ацетона в присутствииКСО с получением соответствующегоаминосодержащего соединения, котороеобрабатывают основным агентом 4 ,заключается в том, что 4-(3,3-диметилтриазено)-М-ацетилсульфамид растворяют в спирте и добавляют КОН или,диэтаноламин при комнатной температуре.Выход целевых продуктов составляет 81,2-91,9%,П р и м е р 1, 2,7 г (0,01 моль)4-(3,3-диметилтриазено)-Б-ацетилбензолсульфамида растворяют при нагревании в 20 Мл спирта. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и в него добавляют 0,7 г(СН)Н 3,441 СбБ 4 7,61 и 8,01, 55Найдено, %: С 39,00; Н 4,20;Я 10,20; М 18,25 К 12,25С 10 Н д 14 О,ЯК Вычислено, %: С 38,95; Н 4,25;10140; М 18,17 йф К 12 р 68П р и м е р 2, 2,7 г (0,01 моль) 4"(3,3-диметилтриазено)-Ь-ацетилбензолсульфамида растворяют при нагревании в 20 мл спирта, охлаждают до комнатной температуры, в раствор добавляют 1 г (0,01 моль) диэтаноламина и 10 мл эфира. Выпавший продукт фильтруют, промывают эфиром и сушат в вакуум-эксикаторе над РеОй. Получают 3,4 г (91,9%) диэтаноламиновой соли 4-(3 3-диметилтриазено)-Н-ацетилбено золсульфамида с т.пл. 98-10 С (11 б).Спектр ПМР (м.д О ): (СН) Ы 3,44; СНСО 2,091 СКЛОН 4,01 СН Ы 3,39; С 6 Н 4 7,57 и 8,00,Найдено, %; С 44,58; Н 6,72; Н 18,59; Я 8,32.44 Н МЕ рЯОмВычислено, %: С 44,79; Н 6,71; Ю 18,65, 8 8,54.Противовоспалительную,активность изучают на крысах-самцах, массой 150-170 г, у которых воспроизводят адъювантный артрит путем введения в подошву левой задней лапы 0,1 мл адъюванта фройнда. В день воспроизведения процесса начинают лечение. Вводят внутримьппечно животным первой подопытной группы соединение формулы 11 а в объеме 0,2 мл Физиологического раствора, второй подопытной группы - соединение формулы 11 б в объеме 0,2 мл Физиологического раствора, а контрольным животным - фиэиологическй раствор. Лечение проводят ежедневно (кроме выходных), в течение 16 дней, всего 12 введений. Суточная доза соединений 30 мг/кг массы.Для сравнения проводят лечение крыс с адъювантным артритом ацетилсалициловой,кислотой в дозе 120 мг/кг.В течение опыта следят задинамикой массы, тела и опуханием конечностей животных. Объем конечностей определяют по количеству вытесненной воды при погружении ее в градуи" рованную пробирку, Для определения опухания суставов из объема поражен" ной конечности вычитают объем нормальной лапки крысы. В конце опыта после обескровливания определяют показатели активности процесса, взвешивают внутренние органы, Процент отклонения опухания суставов от контроля вычисляют по формуле1099564 Показатель. отклонения от контроля для соединений 114 11 Опуханиесуставов вдень опытаф3 18,23рсо,ог13,53 30,50рс 0,00245,50рсо 00121,96рсО,О 5 38,27рсО,ОО 144,39рО,ОО 147,62рО,ОО 1 49,08, .О,ОО 144,39рс 0,00237,35рс 0,05 31,72рс 0,0224,10 53,11рО,ОО 1 33,9рсО,О 5 10 40,25р(0,02 58,69рО,ОО 1 14,02 38,28рс.0 э 0147,88рс.О,О 1 12. 22,89 63,32рСО,ОО 1 16 50,98рс 0,05 17 44,33рс 0,05 18 О к Ойотклонения-- "- х 100оО КЭ где 0 - среднее опухание конечносктей в контрольной группе; 50 - среднее опухание конечнос 0тей у подопытных крыс.Аналогично вычисляют процент отклонения от контроля других показа 10 телей.Острую токсичность определяют на здоровых белых мышах при внутримьпнечном введении.Данные по активности и токсичности представлены в таблице. Как видно из:таблицы, предложенные соединения в течение .всего опыту (исследование в 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17-й дни) проявляли противовоспалительную активность. Уменьшение опухания суставов на,3-8-й день.достигало от 37,35 до 49,08% в случае соединения 11 а и от 38,27-47,62% в случае соединения 11 б, в то время как у аналога,по структуре 13,53-31,72%,/В последующие дни эксперимента, когда воспалителыый процесс становится неконтролируемым за счет иммун" ных сил организма, а проявляет дейст" вие сам препарат уменьшение опухания суставов достигает 33,9-50,98% в случае соединения 11 а и 53-63,32% в случае соединения 11 б, в то время как у аналога по структуре этот показатель составляет 40,25-44,33%. Таким образом, предложенные соединения проявляют повьппенную противо- воспалительную активность по сравне", нию с аналогом по структуре, хорошо растворимы в воде,.что дает возможность использования их в виде инъекций, а также проявляют иммуносупрессивную активность, на что указывает снижение веса лимфоидных органов се- лезенки и тимуса). Благодаря вьппеуказанным свойствампредложенные соединения представ- .ляют интерес для медицины в качествепротивовоспалительных средств. ацетилса- структурныйлициловая аналогкислота :131099564 . Показатель тклоиеийа от контроля для соединений 1 ХФ ацетилсалициловая кислота структурныйаналог Вес:тел 11,4 -1,9 25 2 0 ече еле 8,8 рС 0,05-2, 0420, 21рО, 0517,9317,9331,04рСОэ 002 Подписноеизобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. Раушская наб., д. 4/5