Способ получения бензамидов

Изобретение относится к способам получения новых химических соеди- нений, которые воздействуют на центральную нервную систему и могут найти применение в медицине.Известны способы получения амидов путем взаимодействия аминов с про" изводными кислот 11 и образования пирролидинового цикла взаимодейст вием 1,4-дигалогеналканов с амином 2),Цель изобретения - получение новых соединений, обладакщих ценными фармакологическими свойствами.Поставленная цель достигается тем, что согласноспособу получения бензамидов общей формулыгде Р - циклопропил или циклопропилметил,Р - водород или аминогруппа, Р" - сульфамоил или этилсульфамоил,рЪ рф с олаф оаэи,где Р и а имеют указанные значения,а - хлор или карбоэтоксиоксигруппавзаимодействует с хлоргидратом 2,5- -дихлорпентиламина в присутствии растворителя с последующей дбработкой полученного бензамида общей ФормулырЭрфо-ун-н01 Нэ б 1где Р" и а имеют указанные значенияамином общей формулыанн 2где а имеет вышеуказанные значения, при температуре от 60 ОС до температуры кипения реакционной смеси,В качестве растворителей, инертных по отношению к реакции аминирования, используются, например, спирты, многоатомные спирты, кетоны, бензол, .толуол, диоксан, хлороформ, диметиловый эфир диэтиленгликоля. Можно испольэовать также избыток спольэуемого в качестве исходного ещества амина.5 10 Реакционную смесь во время аминирования нагревают, например до точки кипения указанных растворителей.П р и м е р 1. н-(1-Циклопропил-пирролидинилметил)-2-метокси- -5-сульфамоилбензамидХлоргидрат 2,5-дихлорпентиламина.В колбу емкостью 10 л, снабжен-. ную механической мешалкой, холодиль. ником, связанным с барботером, содержащим серную кислоту, и трубкой для ввода газа, вводят 1010 г1,10 моль) тетрагидрофурфуриламинаи пропускают ток хлористого водорода, предварительно высушенного бар ботированием, через серную кислоту,поддерживая температуру 100-110 С.оСначала реакция экзотермическая,Когда расход газа идентичен на входеи на выходе, вынимают трубку, оставляют охлаждаться до 60 С и дообавляют 4 л хлороформа при перемешивании. Температуру понижают доЗООС, и прикапывают 1500 мл хлористого тионила. После кипячения втечение 2 ч с обратным холодилу никомосаждается хлоргидрат 2,5-дихлорпентиламина. Его отфильтровывают, промывают хлороформом и сушат и и 70 С.оПолучают 1512 г (выход 78,5 продукта с т.пл. 160 оС.2-Метокси-сульфамоилбензоилхлорид.В колбу емкостью 1 л, снабженнуюмеханической мешалкой, капельной воронкой и холодильником, вводят 23,1 г 35 (0,1 моль) 2-метокси-сульфамоилбензойной кислоты в 400 мл дихлорэтана и 1 мл диметилформамида. Приперемешивании быстро добавляют 11 мл0,15 моль)хлористого тионила и 40 кипятят с обратным холодильникомдО полного растворения.После охлаждения до 50 С фильтруют. Полученный хлорангидрид высушивают в эксикаторе под вакуумом.Получают 20,2 г 2-метокси-сульфомоилбензоилхлорида с т.пл. 167 С(с разложением).Найдено,%: С 1 14,6.Вычислено,Ъ; С 14,2.Н-(2,5-Дихлорпентил)-2-метокси-сульфамоилбензамид.В колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой,.вводят 77,5 г (0,4 моль) хлоргидрата 2,5-дихлорпентиламина, растворенного в 500 мл дихлорэтана, затем 112 мл триэтиламина. Поддерживая температуру 20 ОС, приливаютраствор 100 г (0,4 моль) 2-метокси.60 -5-сульфамоилбензоилхлорида в 1 лметилэтилкетона.После протекания реакции в течение 1 ч осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают и фильтрат, 65 выпаривают под вакуумом досуха,осадок растворяют в 1 л воды. Остаются кристаллы, которые отфильтровывают и промывают 2. раза в 100 мпизопропанола. Эти кристаллы добавляют к остатку после выпаренного.фильтрата и перекристаллизуют твердое вещество иэ 1600 мл изопропанола. Отфильтровывают, промывают изо.пропанолом и сушат в сушильном шкафу при 40 С. Получают 102 г,68,4)й-(2,5-дихлорпеитил)-2-метокси- 10. Найдено,: СР -19,4,Вычислено,%: С 19,2.М-(1-циклопропил-пирролидинилметил)-2-метокси-сульфамоилбенэ-.15амид.В колбу емкостью 250 мл вводят36,9 г (0,1 моль) М,5-дихлорпропиламина. Кипятят с обратным холодильником 6 ч, оставляют стоять в те- рчение ночи, затем вновь кипятят с об"ратным холодильником 5 ч. Полученную суспензию выливают в 300 мл водыи 50 г льда. Осадок белого цветапромывают водой и сушат в сушильном .шкафу при 60 С. Получают 29,5 г-4-амина-этилсульфанилбензамил.2-Метокси-амин-этилсульфанилкарбоэтоксибензоат.В колбу, снабженную перемешивателем, термометром, холодильником икапельной трубкой, вводят 77,7 г2-метокси-амин-этилсульфанилбензойной кислоты;500 мл безводного диок."сана и по каплям 30, 3 г триэтиламина.Смесь охлаждают до 20 С, после.чего вводят в нее по каплям 32,5 гэтилхлорформиата. Смесь перемешивают1 ч, затем Фильтруют, а полученныйФильтрат выпаривают под вакуумом.Остаток обрабатывают 500 мл тет"рахлорметана. Кристаллы отфильтро-.вывают, промывают в тетрахлорметане и затем сушат.Получают .74 г (74,5) 2-метокси-"-4-амин-этилсульфанилкарбэтоксибен. бОзоата с т.пл. 77 С.Найдено,г 5 9,40,Вычислейо,г Я 9,66.М-(2,5-Дихлорпентил)-2-метокси-амин-этилсульфанилбензамид. у В колбу, снабженную перемешива"телем, термометром и холодильникомвводят 4,33 г 2,5-дихлорпентиламинхлоргидрата 65 мл диметилформамида, 2,27 г триэтиламина, а затем7,47 2-метокси-амин-этилсульфанилкарбэтоксибензоата.Смесь перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды, после чегов нее. вводят 1000 мл воды и 10 млсоляной кислоты.ПолученНую суспензию выпариваютпод вакуумом, послечего остатокрастворяют в 100 мл воды.Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают промывают в воде,затемсушат в сушильном шкафу при 50 фС.Получают 6,5 г й-(2,5-дихлорпентил)-2-метокси-амин-этилосульфанилбензамида с т,пл. 109 С(выход 73),Найдено, : С 17,4.Вычислено, : СР 17,9.М-(1-Циклопропилметил-пирролидинилметил)-2-метокси-амин-этилсульфанилбензамидВ колбу, снабженную перемешивателем, термометром и холодильником,вводят 31,7 г М-(2,5-дихлорпентил)-2-метокси-амин-этилсульфанилбензамида и 39,7 г циклопропилметиламина.Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение нескольих часов и нагревают до 60 С в течение 8 ч.Затем смесь выливают в 350 млводы, после чего обрабатывают в50 мл 40-ного йаОН,Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают в воде и сушатв сушильном шкафу при 50 С, послечего рекристаллиэуют в 180 мл 90 ного этанола.,Найдено, : С 57,7, б 8,06Вычислейо,: С 57,7; 5 8,11.Продукты согласно предлагаемомуспособу используются в форме жела;тиноэных капсул, таблеток, пилюль,гранулированных таблеток, растворовдля инъекций, которые готовятсяизвестным образом. Можно использовать инертные вещества, такие каклактоза, стеарат магния, крахмал,тальк, целлюлоза, левилит, лаурилсуль"фаты щелочных металлов, сахароза, иэксципиенты, используемые для изготовления лекарств в медицине.Соединения вводят в дозах 50 -750 мг в день в один или несколькоприемов,П р и м е.р 3. Состав желатиноэных капсул, мг:1039440 30 Способ введения СоединениеВнутривенно Интраперито- Подкожно Пероральнонеально 203,5-220 380-396 1260-1325 52,5-54,6152-155 555 ВНИИПИ Заказ 6250/61 Тираж 418 Подписное филиал ППП "Патент", г, ужгород, ул. Проектная,4 й - (1-Циклопропилметил-пирролидинилметил-2-метокси-амино-зтилсульфанилбензамид 50Микрокристаллическаяцеллюлозас. 50Метилцеллюлоза 1500 ср 1Стеарат магния5Тальк 2П р и м е р 4. Состав раствора для инъекцииМ-(1-Циклопропилметил;2-метокси-амино-этилсульфанилбензамид 100 мгСоляная кислота 1 н , 0,250 мл 15Хлористый натрий на 2 мл 8 мгДля приготовления таблеток соединение смешивают с крахмалом и лактозой методом последовательных разбавлений, смесь гранулируют с 20 метилцеллюлозой. Левилит, стеарат магния и тальк добавляют к гранулам до прессования.Можно заменять метилцеллюлозу любым другим соответствующим аген том гранулирования, таким как, например, этилцеллюлоза, поливинилпирролидин, крахмальный клей. Стеарат магиия может быть заменен стеариновой кислотой.Для приготовления растворов для инъекций, соединение растворяют в соляной или ленулиновой или глюконовой или глюкогептоновой кислоте.Раствор, приготовленный стерильным способом, делают изотоническим с помощью хлорида щелочного металла, такого как хлористый натрий затем добавляют консерванты. Его можно готовить и без добавки консервантов, причем ампулу заполняют 40 под азотом и стерилизуют в течение получаса при 100 С,Фермакодинамические испытания, в особенности изучение способности оказывать противорвотное действие 45антагонизм и.апоморфину у собаки подкожно) в 5-20 раз выше, чемк известным соединениям, показаличто соединения оказывают болеесильное воздействие на центральную нервную систему. Соединения поизобретению характеризуются слабойтоксичностью и отсутствием вторичных нежелательных эффектов, такихкак каталепсия.Острая токсичность соединенийизучалась на мышах. Летальные дозыпредставлены в таблице (ЕОО у мышей(самцы мг/кг)Соединение 1 И-(-циклопропилметил-пирролидинилметил) -2-метокси-амино-зтилсульфанилбензамидимеет нулевую каталитическую активность,Соединение 2 М-(1-циклопропил-пирролидинилметил)-2-метоксисульфамоилбензамид имеет каталитическую активность от 20до 200 мг/кг.Измерение противорвотной способ"ности по отношению к апоморфину осуществлялось на собаках методомСи е щ и Епьог.Соединения вводились подвижно за30 мин до апоморфина в дозе 100 мг/кгПолучены следующие результаты:Соединение 1 2ЕДОу Собаки,мг/кг 0,4 8Соединения изобретения практически лишены каталептической активности,Бензамиды вводятся подкожно самцам крыс. Критерием каталептического состояния являются .неподвижность животного в течение 30 с,передние конечности которых раздвинуты и осторожно помещены на деревянные кубики высотой 4 см, что ставитживотного в непривычную и неудобную позу. Каталептическая активностьизмеряется при максимуме эффекта,т.е. спустя 5-6 ч после введения