Способ получения 1арабинофуранозил-5-фторцитозина

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИ ИТИЗЬСТВУ(22) Заявлено 290978 (21) 2667313/23-04 Союз Советских Соцналнстнческих Республнк(51) М. Кл.з с присоединением заявки Йо С 07 Н 19/06 Государетвеннмй комнтет СССР но делам изобретений н открытнй(23) Приоритет -Опубликовано 0702.81, Бюллетень Йо 5 Дата опубликования описания 070281(088.8) А.А.Ахрем, Г.В.Зайцева, Е.Н.Калиниченко,И.А.Михайлопуло и иностранец Дитер Цех (Г:,ОФЙ Институт биоорганической химии АН Белоруоской .ССРИзобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-Р-Э-арабинофуранозил- фторцитозина, который применяют как в качестве противолейкозного соединения, так и в качестве полупродукта в синтезе других соединений, обладающих противоопухолевой и противовирусной активностьюИзвестен способ получения 1-5- -Э-арабинофуранозил-фторцитозина, который заключается в том, что 5- "фторцитидин обрабатывают хлорангидридами алифатических а -ацилоксикислот в среде инертных органических 35 растворителей (ацетонитрил,нитрометан,диметилформамид), Температура проведения реакции от 0 до 150 С, продолжительность реакции от 5 мин до 10 ч. В качестве промежуточного сое динения образуется соответствующее 3-0-ацильное производное 0 ,2-ан 2 гидро-фторцитидина, которое после выделения гидролиэуют водным раствором аммиака и целевой продукт выделя ют хроматографйей на ионообменной смоле Дауэкс 1 х 2 в ОН форме. Элюирование проводят системой 30-ный водный метанол - 0,1 М бикарбонат три. зтиламмония (100: 35) . ,30 В таком способе в качестве реагента используют хлорангидриды алифати-. ческих А"ацилоксикислот.При переходе от низших о-ацилоксикислот к высшим значительно увеличивается температура проведения реакции (80-150 С) 1 1.Известно, что использование хлор- ангидридов высших о(-ацилоксикислот в аналогичной реакции с цитидином приводит .кз снижению выхода соответствующего 0 ,2 -. циклоцитидина до 14 12. Учитывая лабильность при высоких температурах исходного 5-фторцитидина, необходимо отметить, что повышение температуры реакции оказывает значительное влияние на выход соответствующего 0 ,2-ангндро-фторцитидина. Недостатком данного способа является также использование в качестве элюента раствора бикарбоната триэтиламмония, для полного удаления которого необходимо многократное упаривание с водой. Это приводит к длительному контактированию 5-фторпроизводного со щелочным агентом, что крайне нежелательно ввиду лабильности продукта При рН 7.Возможности этого метода ограничи-, ваются также доступностью соответствующих с( -ацилоксикислот.,шивают в течение 1Растворитель испартвор до комнатнойобрабатывают эфиро Целью изобретения является упрощение процесса синтеза 1Э-арабинофуранозил-фторцитоэина,Поставленная цель достигается взаимодействием .5-фторцитидина с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты всреде сернистого ангидрида с образо(ванием промежуточного соединения,гидролиз которого раствором жидкогоаммиака в метаноле значительно упрощает способ ввиду более легкого удаления гидролизующего агента при упаривании,Выделение целевого продукта вкристаллическом виде с помощью ионообменной хроматографии с использованием воды в качестве элюента упрощает стадию выделения и, следовательно, весь процесс в целом,Проведение реакции в жидком сернистом ангидриде. с использованиемхлорангидрида ацетилсалициловой кислоты позволяет получить с количественным выходом 5,3-ди-ацильноепроизводное 5-фторциклоцитидина состепенью чистоты, позволяющей использовать его без дополнительной очистки в дальнейшем превращении в арабинофуранозилпроизводное.Предлагаемый способ позволяет наряду с упрощением процесса такжеувеличить выход целевого продукта,Способ получения 1-)-Р-арабино-30Фуранозил-Фторцитозина согласноизобретению заключается в том, что5-фторцитидин подвергают взаимодействию с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в жидком сернистом ангидриде, выделенный промежуточныйпродукт гидролизуют раствором жидкого аммиака в метаноле и выделяютцелевой продукт с помощью ионообменной хроматографии на смоле дауэкс 401 х 2 в ОН -форме, используя в качестве элюента воду.Способ поясняется обобщенной схемой уравнения реакции: ют выпавший осадок, сушат и получают3,5-ди-ацил,2-ангидро-Р-арабинофуранозил-фторцитозин с количественным выходом, Беэ дополнительной очистки продукт растворяют в 50 млнасыщенного при 0 С растворе аммиакав метаноле и выдерживают при комнатной температуре до полного исчезновения исходного соединения (5-10 ч),осуществляя контроль тонкослойной хроматографией на силикагеле в системен-бутиловый спирт: уксусная кислота::вода : 5:3:2. Раствор упаривают досуха, остаток растворяют в метаноле иобрабатывают 10 мл ионообменной смолыДауэкс 1 х 2 в ОН форме. Смолу отфильтровываюти промывают водой. Растворупаривают досуха, остаток растворяютв небольшом объеме воды, наносят наколонку 2 х 15 см ионообменной смолойДауэкс 1 х 2 в ОН Форме и элюируютпродукт водой. фракции, содержащиепродукт, собирают, упаривают досухаи кристаллизуют из спирта. Получают0,2 г (50) 1-(-Э-арабинофуранозил-фторцитоэина, т. пл, 228-2 31 Сн оУф-спектр,Ац, 238 нм (Я 9500),282 нм ( б 9500),Найдено, : С 41,501 Н 4,451 Я 15,95.С 9 Н 106 й ГВычислено, : С 41,37; Н 4,59; (Ч 16,09.Пример 2. Смесь 1,0 г (3,7 ммоль) 5-фторцитозина и 3,2 г (16,0 ммоль) хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты в 40 мл жидкого сернистого ангидрида перемешивают в течение 1,5 ч при (-10) -(-20) С. Сернистый ангидрид испаряют, остаток обрабатывают эфиром, отфильтровывают образовавшееся диацильное производное 0 ,2-ангидро-фторцитидина и растворяют его в 80 мл насыщенного при О С растворе аммиака в метаноле. Выдерживают раствор при комнатной температуре 7 ч, упаривают досуха, растворяют в метаноле и обрабатывают анионообменной смолой Дауэкс 1 х 2 в ОН -форме. Смолу отфильтровывают, промывают водой и раствор упаривают досуха, Остаток растворяют в воде, наносят на колонку 5 х 20 см с анионообменной смолой Дауэкс 1 х 2 (400 меш) в ОН -форме и элюируют водой, Фракции, содержащие продукт, упаривают, остаток кристаллизуют из спирта. Получают 0,45 г (45) 1-р-Э-арабинофуранозил-фторцитозина с теми же характеристиками, что продуктописанный в примере 1.Используемый в предлагаемом способе хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты является доступным и дешевым реагентом, позволяющим с высокими выходами трансформировать пиримидиновые рибофуранозиды в соответствующие 0 ,2 ф"циклонуклеозиды.й