Способ получения замещенных тетрагидропирролоизохинолинов

Сьюз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 24,04.78 (21) 2608041/23-04 с присоединением заявки Й 9 -С 07 0 471/04 Государственный комитет СССР оо делам изобретений н открытий(72) Авторыизобретения А,Муминов, А.Н.Кост и Л,Г.Юдин Московский ордена Ленина и ордена Трудового КрасногоЗнамени государственный университет им.М,В.Ломоносова(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРОПИРРОЛОИЗОХИНОЛОНОВ Е) у+ 2 -- С= С - х - .х=н2З 2 З 2 В ф Х+т: - М-б=б - , й:Н3 З Б 2 Изобретение относится к усовершенствованному способу получения тетрагидропирролоиэохинолонов,которые могут быть использованы как полупродукты при синтезе биологически активных 5 веществ,,Известен способ получения тетрагидропирролоизохинолонов из замещенных 5- или б-(й-(2-оксифенацетил)аминометииндолов при действии полифос форной кислоты при 100-120 С (1,Недостатком этого способа является невозможность выделения целевого продукта в чистом виде и относительно низкий выход целевого продукта (66- 81),Цель изобретения - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.Поставленная цель достигается 20 предлагаемым способом получения замещенных тетрагидропирролоиэохинолонов формулы6 НХ 0Н где а) т+к -и-С С- х нЗ 2заключающимся в том, что замещенные 5- или 6- М-(с(,-ацетоксифенацетил)аминометилиндолы подвергают взаимодействию с концентрированной серной кислотой, с выделением целевого продукта или в случае, когда в качестве исходного соединения используют 2,3-диметил- (й-(с.-ацетоксифенацетил)аминометилиндол с последующим разделением полученной в результате реакции смеси изомеров. При этом в качестве исходных веществ используют более доступные эамещенные 5- или .б- й-(с 1; -ацетоксифенацетил)аминометилиндолы.Отличительным признаком предлагаемого способа является использование в качестве исходных соединений замещенных 5- или 6- 1 й-(с(,-ацетоксифенаце55 тил)аминометил)индолов и в качествекислоты - концентрированной сернойкислоты. Процесс происходит в значительно более мягких условиях (комнатная температура), с высоким выходом(93-ЖО) и без осмоления.Структура полученных веществ установлена с помощью ИК, УФ-,ПМР-, массспектров и элементного анализа.П р и м е р 1. 2-Метил-фенил,6,7,8-тетрагидропирроло(2,3-д)изохинолои. 10Растворяют 170 мг (0,5 моля)2-метил- й-(сЬацетоксифенацетил)аминометил 1 индола в 5 мл концентрированной Н 504(Ь 1,8 ч).Реакционную,смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 38 ч. По окончании реакции смесь выливают на лед.Выпавший осадок Фильтруют, промываютводой и сушат на воздухе. Получают130 мг (93)2"метил-Фенил"5,6,7,8- 20-тетрагидропирроло(2,3-д)изохинолонас т,пл.228-229 С. Вещество очищенопрепаративно на пластинке с силикагелем 5/40 мкм (система бенэол-этилацетат 1:1). 25Найдено,. "С 78,12) Н 5,6,С 46 Н,ь йаоВычислено,: С 78,26; Н 5,8,ИК-спектр (в ваэелиновом масле):1670 (С=О), 3230-3200 см (й-Н) .Спектр ПМР (в СГСООН, стандарт ГМДС):2,60/с,2-СН/, 4/20/с, 3-Н/,4,56/уш.д, 5-СН/,4,83/с, 8-Н/,6,96/м, 8 СЬН /, 7,03/с, 4 Н/, 7,33/с,9-Н/, 8,73 м.д,/уш.с, б-н/.П р и м е р 2 . 1,2-Диметил- 35-диметил-(й-(а-ацетоксифенацетил)аминометил)индола в. 8 мл концентрированной Н 504(Ь= 1,84). Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 40 ч , после чего смесь выливают на лед. Выпавший осадок экстрагируют хлороформом 3 раза по 5 мл. Экстракт промывают водой и сушат надсульфатом магния, После упариваниярастворителя получают 0.,270 г (93)1,2-диметил-фенил,6,7,8-тетрагидропирроло(2,3-9)изохинолонаст.пл. 231-234 фС, Вещество было очищено с помощью ТСХ на силикагеле5/40 мкм (система бензол-этилацетат1:1). ИК-спектр: 1680 (С=О),33203260 см (й-Н). Спектр ПМР (вСГСООН): 2,47/с,2-СН/,3,50/с,1-СНъ,4,10(с,З-Н 2), 4,48(уш.д,5-Н),4,83(с,8-Н), 6,82(м,8-С 6 Щ, 7,03(Ь= 1,84) растворяют 0,2 г (05 моля)б- й в (с(-ацетокеифенацетил)аминометилтетрагидрокарбаэола. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 40 ч. По окончании реакциисмесь выливают на лед, Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 0,165 г (100) 4-фенил,2,3,4,7,8,9,10-октогидропиридо(3,4-Ь)карбазолона-З с т.пл.290-291 С(иэ толуола).Найдено,: С 79,55; Н 6,4,СНо йОВычислено,: С 79,74; Н 6,3,И)-спектр: 1665 С=О , 3300-3250 смМ-Н). Спектр ПМР (в СГЗСООН ,стандарт ГМДС): 1,.66 и 2,80/м, (СН)./,4,50/с, 1-Н 2/, .4,76/с, 4-Н/, в области ароматических протонов при 6,80/м,4-С 6 Н/, 7,00/с, 11-Н/, 7,20/с, 5-Н/,8,60 м.д./уш.с, 2-Н/.П р и м е р 4. 2,3-Диметил-фенил,6,7,8-тетрагидропирроло(3,2-д)- иэохинолон-б и 2,3-диметил-фенил- -6,7,8,9-тетрагидропирроло(2,3-)иэохинолон.Растворяют 175 мг (0,5 моля) 2,3- . диметил-б- й-(с(;ацетоксифенацетил)- аминометил)индола в 5 мл концентрированнойН 250, (Ь= 1,84) . Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 40 ч, после чего смесь выливают на лед. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 140 мг (96) смеси двух иэомеров. Очистку и разделение изомеров осуществляют с помощью хроматографирования в толстом слое силикагеля 5/40 мкм (элюент смесь бенэол-этилацетат 1:1)Выделено 53 мг (32) 2,3-диметил-фенил,6,7,8-тетрагидропирроло- (3,2-д)изохинолона-б с т.пл.273-274 С. ИК-спектр (в ваэелиновом масле): 1665 (С=О), 3320-3250 см (й-Н) . Спектр, ПМР (в ДМСО-Ьб , внутренний стандарт ТМС): .2,10 (с,З-СНз), 2,27 (с,2-СНз), 4,30 (уш.д,8-Н 2), 4,73 (с,5"Н), 7,13 (с,йг),8,06 (уш.с,7-Н) и 10,50 м.д. (уш.с, 1-Н). Масс-спектр: М 290Найдено,: С 78,40; Н 6,3.С Нщ йО.Вычислено,%:. С 78,62; Н 6,2.Также выделено 50 мг 2,3-диметил- -9-фенил,7,8,9-тетрагидропирроло- (2,3-1)изохинолонас т.пл. 297- 298 фС (возгонка в вакууме) . ИК-спектрФормула изобретения Составитель Г,ЖуковаРедактор Л.Емельянова Техред Н.Граб Корректор Ю. Макаренко Заказ 7393/33 Тираж 495 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб.е д 4/5Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул,Проектная,4 Найдено, В : С 78,80; Н 6,3.СН 18 МОВычислено,Ъе С 78,62; Н 6,2.П р и м е р 5. 2,3-Диметил-фенил,6,7,8-тетрагидропирроло(2,3-9) - иэохинолон.Растворяют 0,35 г (1 моля) 2,35 -диметил- М - (с(.-ацетоксифенацетил)- аминометил индола в 10 мл концентрированной серной кислоты. Смесь выдерживают 38 ч при комнатной температуре, затем выливают на лед и выпавший осадок трижды экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом магния, Хлороформ упаривают и получают 0,27 г (90) 2,3-диметил,6,7,8-тетрагидропирро 15 ло ( 2, 3-9 ) иэохинолона, т. пл. 243- 244 С, Очищен аналогично предыдущемуНайдено, % : С 78,45; Н 6,1.С,е 9 Н 8 МО26Вычислено,%: С 78,62; Н 6,2. ИК-спектр: 1670 (С=О), 3280-3200 см (М-Н). Спектр ПМР (в СГъСООН, внешний стандарт ГМДС): 1,33(д,З-СН), 2,56(с,2-СН),. 4,50 (уш.д,5-На), 25 4,73(с,8-Н), 6,93(с,4-Н), 7,20(с,9-Н), 6,83(м,8-С 6 Н), 8,56 м.д. (уш.с.6-Н).Таким образом предложен более простой и удобный способ получения тетрагидропирролоизохинолонов, кото- ЗО рые могут быть использованы как полупродукт при синтезе биологически активных веществ. Способ получения замещенных тетрагидропирролоизохинолонов общей Формулы ь-1 еВе Вевзаимодействием М-с(-(фенацетил)аминометил)индолов с кислотой, с выделением целевого продукта, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с цельюупрощения процесса и повышения выходацелевого продукта, в качестве М-с --(Фенацетил)аминометилиндолов используют замещенные 5- или 6- М-(с(-ацетоксифенацетил)аминометил 3 индолыи в качестве кислоты применяют концентрированную серную кислоту или вслучае, когда в качестве исходногосоединения используют 2,3-диметил-М в (е(;ацетоксифенацетил)аминометил индол, с последующим разделением полученной в результате реакции смесиизомеров.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Авторское свидетельство СССРпо заявке, ее 2589163/23-04,кл. С 07 0 471/04, 10.03.78 (прототип).