Способ получения гипоксантина

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советскик Социалистических Реслублик(51)М. Кл. С 07 О 473/30 с присоедимемием заявки Ио -Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий.07(088.8) Дата опубликовамия описамил 20, 10. 79(72) Авторы изобретени Апен кстайс и И(У 1) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИПОКСАНТИ носит нтина ого с роста проти к способ применяем ья для си астений,вирусныхИзобретение о получения гипокс в качестве исход теза регуляторов тивоопухолевых и. средств. Известен спос сантина дезамини разбавленной кис с последующим на смеси аммиаком; ляют многократно ей Г 1) .я много иводит п о к Ро об получения гипокрованием аденина влоте нитритом калиясыщением реакционноцелевой продукт вЫдй перекристаллиэаци 10 20 способ провод лформа ии, ра е предложенного ом, что процесс си воды с диметФ ъемном соотноше Наиболее близким по техническо сущности является способ получения гипоксантина взаимодействием аденина и азотистого ангидрида в среде воды при температуре 35-37 ОС в присутствии катализатора - ионов двухвалентной меди 2) .Целевой продукт по известному способу рекомендуется выделять с помощью ионообменных смол, которые используются для сорбции анионов азотной кис- лоты, или путем нейтрализации реакционного раствора. При этом гипоксантин выпадает вместе с осадком соли или гидроокиси меди. Для очистки загрязненного продукта требуетс кратная кристаллизация, что пр к.уменьшению выхода чистого р ду та (3)Недостатком известного способа является сложность выделения чистогогипоксантина. Использование ионооб-менных смол малопроизводительновследствие необходимости трудоемкихипродолжительных стадий подготовкиионообменных смол, сорбции и упаривания раствора.Целью изобретения является увеличение выхода и упрощение технологиипроцесса выделения целевого продукта,Поставленная цель достигается описываемым способом получения гипоксантина взаимодействием аденина и аэатистого ангидрида в среде смеси водыс диметилформамидом при их объемномсоотношении, равном от 1:5 до 1:20,с последующим добавлением в реакционную среду алифатического спирта илиацетона, выделением гипбксантина ввиде нитрата и йейтралиэацией последнего.Отличи а состоит в т ят в среде сме и мидомпри их об н вномот 1:5 до 1:20, с последующим добавлением в реакционную среду алифатического спирта или ацетона, выделением гипоксантина в виде нитрата и нейтрализацией последнего,Использонание смеси воды и диметилформамида обеспечивает полное замещение аминогруппы на оксигруппу.Диметилформамид способствует растворению азотистого ангидрида и последонательно частичному образованию ионанитрозония (БО+) и ацидиевого ионаазотистой кислоты (НИО+), которые,так же как и нитроэилнитрит, являются переносчиками нитроэогруппы, необходимой для дезаминирования адениНа, В присутствии диметилформамида непротекают побочные реакции, о чемсвидетельствует 100-ный выход чистого продукта,Соотношение воды и диметилформамида н пределах от 1:5 до 1;20 обусловлено тем, что н среде диметилформамида образуется гипоксантин азотнокислый, который полностью выпадает изреакционной смеси при прибавлении органических растворителей - спирта или 25ацетона. При увеличении количестнаводы скорость синтеза не меняется,а количественное выделение продуктаосложняется ввиду частичного гидролиэа нитрата гипоксантина. При пронедении реакции в более чем двадцатикратном избытке диметилформамида поотношению к воде, уменьшается не только растворимость целевого продукта,но и скорость синтеза, 35Использование в к ачес тн е средыдезаминиронания смеси воды с диметилформамидом эначител"ьно упрощает процесс выделения продукта.П р и м е р 1 Через реакционную 40смесь, содержащую 3 г аденина, 15 млдиметилформамида и 3 мл воды, при перемешивании при" комнатной температуре в теченив 7 ч пропускают азотистый ангидрид. При перемешинании добавляют 20 мл ацетона, Осадок фильтруют, промывают 50 мл диэтилового эфира и сушат. Выпавшую азотнбкислуюсоль гипоксантина (4,5 г) при кипячении растворяют в 60 мл дистиллированной воды. Раствор нейтрализуют1,7 мл концентрированного растворааммиачной воды до рН 7,5, охлаждают,фильтруют осадок, промывают 20 мл водыи сушат. Получают 3 г гипоксантина (100 от теоретического, считая . 55на исходный аденин),Найдено, : С 44,21; Н 2,90,"М 41,22,Вычислено, : С 44,11; Н 2,97И 41,16. щПродукт хроматографически чистый,В = 0,18, система И бутиловый спирт,насыщенный аммиаком, стандарт В == 0,18, Тонкослойная хроматографияна силуфоле В-(Л 1 254. Содержание основного вещества 100.Определение проводилось методом алкалиметрического потенциометрическоготитрования.П р и м е р 2. Через реакционнуюсмесь, содержащую 3 г аденина, 10 млдиметилформамида и 3 мл воды, при перемешинании при комнатной температурев течение 7 ч пропускают азотистыйангидрид.Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, При перемешиваниидобавляют 200 мп ацетона. Выпавший осадок 4,5 г аэотнокислой соли гипоксантина при кипячении растворяют н 60 мпдистиллированной воды, раствор нейтрализуют 1,7 мл концентрированного раствора аммиачной воды до рН 7,5, охлаждают, фильтруют осадок, промывают20 мл воды и сушат. Получают 3 г гипоксантин (100 от теоретического,считая на исходный аденин).Найдено, : С 44,20; Н 2,93;И 41,09.Вычислено, : С 44,11; Н 2,97;И 41,16.Продукт хроматографически чистый,В= 0,18, система н -бутиловыйспирт, насыщенный аммиаком, стандартВ= 0,18. Тонкослойная хроматограФия на силуфоле В-(Л 7 254,Содержание основного нещества 100,Определение проводилось методом алкалиметрическогопотенциометрического титронания,П р и м е р 3. Через реакционнуюсмесь, содержащую 3 г аденина, 30 млдиметилформамида и 3 мл воды, при перемешивании при комнатной температуре в течение 7 ч пропускают азотистый ангидрид. При перемешивании добавляют 200 мл этилового спирта, Осадокфильтруют, промывают 50 мл диэтилового эфира и сушат, Выпавшую азотнокислую соль гипоксантина (4,5 г) при кипячении растворяют н 60 мл дистиллированной воды, Раствор нейтрализуют1,7 мл концентрированного растворааммиачной воды до рН 7,5, охлаждают,Фильтруют осадок, промывают 20 мл воды и сушат. Получают 3 г гипоксантина (100 от теоретического, считая наисходный аденин).Найдено, : С 44,16 Н 295(И 41,13.Вычислено, : С 44,1; Н 2,97;И 41,16,Продукт хроматографически чистый,В= 0,18, система и -бутиловыйспирт, насыщенный аммиаком, стандартВ = О, 18. Тонкослойная хроматография на силуфоле В-ПЧ 254,. Содержание основного вещества 100.Определение проводилось методом алкалиметрического потенциометрическогогитрования,П р и м е р 4. Через реакционнуюсмесь, содержащую 3 г аденина, 20 мл691454 Формула изобретения Составитель Т. РаевскаяРедактор В. Минасбекова Техред М,Петко Корректор М.Шараши Подписное Заказ 6243/18 Тираж 513 ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб, д. 4/5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 циметилформамида и 1 мл воды, при перемешивании при комнатной температурев течение 7 ч пропускают азотистыйангидрид, При перемешивании добавляют200 мл ацетона. Осадок Фильтруют, промывают 50 мл ацетона и сушат, Выпавшую азотнокислую соль гипоксантина(4,4 г) при кипячении растворяют в60 мл дистиллированной воды. Растворнейтрализуют 1,7 мл концентрированного раствора аммиачной воды до рН 7,5,охлаждают, фильтруют осадок, промывают 20 мп воды и сушат. Иолучают2,93 г гипоксантина (97,8 от теоретического, считая на исходный аденин),Найдено, %: С 44,15; Н 2,99;М 41,19.Вычислено, Ъ: С 44,11; Н 2,97В 41,16.Продукт хроматографически чистый.В= 0,18, система К-бутиловый спирт,20насыщенный аммиаком, стандарт В== 0,18. Тонкослойная хроматографияна силуфоле В-БЧ 254.Содержание основного вещества 100.Определение проводилось методом алкалиметрического потенциометрического титрования,Таким образом, технико-экономический эффект настоящего изобретений заключается в полном использовании ис- Эходного сырья - аденина и обеспеченйи 100-ного выхода целевого продукта..Достигается значительное упрощениепроцесса за счет осаждения в найденных интервалах соотношений диметилформамида и воды образовавшегося гипоксантина в виде нитрата. Отделение примесей от нитрата гипоксантина осуществляется добавлением к реакционной смеси легкодоступных органических растворителей - спирта или ацетона.По сравнению с прототипом исключаются продолжительные стадии сорб" ции примесей и кристаллизации продукта,что одновременно снижает себестоимость гипоксантина. Способ получения гипоксантина вза-имодействием аденина и азотистогоангидрида в присутствии воды, вклю"чающий нейтрализацию и выделение целевого продукта, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что,с целью увеличения выхода и упрощения технологиипроцесса, последний проводят в средесмеси воды и диметилформамида при ихобъемном соотношении, равном от 1:5до 1:20, с последующим добавлениемв реакционную среду алифатическогоспирта или ацетона, выделением гипоксантина в виде нитрата и нейтрализацией последнего.Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе18 уЖезе без ЬурохапМпез.Вег 3.сЕ 1 е, 1885, 18, 1928.2. Патент США Р 3180917;кл, 260-2115, опублик, 1965 (прототип).3. Патент США Р 3049536,кл. 260-2115, опублик. 1962,