Способ получения производных 1, 4-дифенил-3-пиразолин-5-она

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ СЕЮЗ СавфтСКМК4 4 щиаанстнческваРЕСЕУбаИКпц 643083Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(53) УЛК 547.772. .2,07(0888) Опубликовано 150179. Бюллетень Ю 2 Вата опубликования описания 2001.78 2) Авторы Иностранцыизобретения Джеймс Ричард Бек и Роберт и(США) айевс ностранная фирмаилли энд Компани (США) явитель(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИФЕНИЛ-З-ПИРАЗОЛИН"5 -ОНА ганическойющимся в томулы я анным на известной в о имки реакции, и заключ то соединение общей фо И-СЗ алкот другаметил илчто К иавляют сочто Вй бром иле обладагдеВ водо триф ра ма хлор в ют био Изв которы ностью Иэв ния пир Целидаэинона, кои активстенаэоловизобизвод а кже способ алкилировгалоидалкилами 2(.тения - получение ноых 1,4-дифенил-пираулы 1, которые могутие в качестве биологсоединений.стигается спосоений формулы 1,найти примене чески активныЭта цель д лучения соеди бом поосно Изобретение относится к области получения новых производных 1,4-ди фенил-пиразолин-она формулы 1. представляет собой С и йнезависимо друг д, хлор, фтор, бром,рметил, при условии,овременно, не предст дород; и при условии жет представлять собо положении 4, которы логической активност естны производные пи е обладают биологичегде 21 и 82 имеют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом, таким как галоидалкил или диалкилсульфат, в присутствии сильного основания и органическогостворителя при температуре дефлегции.П р и м е р 1. 10,9 г метнлового эфира 3-трифторметилфенилуксусной кислоты объединяют с 11,9 г диметилформамида диметнлацеталя и смесь нагревают в течение ночи на паровой бане. Утром реакционную смесь переносят в метанол и переливают в лед. Водную смесь фильтруют в твердые вещества, перекристаллиэовывают из водного зтанола с получением 4 г метилового эфира м-трифторметил- (в-(диметиламино)-атроповой кислоты, т.пл.45-49 С.-трифтор- м-толил)-3-пиразолин-она, т.пл. 171-173 ф С.2 г полученного выше промежуточного вещества алкилируют 2,7 г иодистого метила с образованием 1,6 г2-метил-(4-фторфенил)-4-(Ы, с(.,с(,-трифтор- м-толил)-3-пиразолин-она, т.пл. 165 С.Вычислено,Ъ С 60,72; Н 3,60;4 8,33.Найдено,Ъ: С 60,99; Н 3,58;й 8,32. 0П р и м е р 8. 2,2 г атропово-:го эфира примера 1 реагирует с 1,3 гм-толилгидразин гидрохлорида в присутствии триэтиламина с образованием 1,7 г 1-( м-толил)-4-(с(., с( с(.- . 15-трифтор- м-толил)-3-пиразолин-она; т.пл. 158-159 С,1,6 г полученного выше промежуточного вецества алкилируют 2 г иодистого метила с образованием 1 г 2-метил-(м -толил)-4-(с(., с(.,с(,-трифтор - м-толил)-З-пиразолин-она,т.пл. 153-154 С,Вычислено,Ъ: С 65,06; Н 4,55;Ч 8,43. 25Найдено,Ъ: С 65,19; Н 4,32;й 8,33.П р и м е р 9. 3,5 г атроповогоэфира примера 1 реагирует с 2,7 гтрифтор-м -толилгидразина гидрохлори-л)да в присутствии триэтиламина с образованием 2,4 г 1,4-бис(о( с, сС,-трифтор- м-толил)-3-пиразолнн-она,т.пл. 207-208 С.1 8 г полученного выше пиразолиноФ15на реагирует с 2 г иодистого метилас образованием 1,25 г 2-метил,4-бис(с. сс. с. -трифтор - А-толил)-3--пиразолин-она, т.пл. 110-111 С.Вычислено,Ъ; С 56,26; Н 2,621И 7,29.Найдено,Ъ: С 56,04 у Н 2,86 уИ 7,9.П р и и е р 10. 2,7 г атроповогоэфира примера 1 реагирует с 1,8 г2-хлорФенилгидразина гидрохлорида вприсутствии триэтиламина с образова 45кием 1 г 1-(2-хлорфенил)-4-(с(., сС,сС-трифтор- м-толил)-3-пиразолин-она, т.пл. 236 С.1 г полученного выше пиразолинаалкилируют 1 г иодистого метила с образованием 0,45 г 2-метил-(2-хлор 50фенил) -4-( д.,сС,д, -трифтор- м -толил) --З-пиразолин-она, т.пл. 175 С.Вычислено,Ъ: С 57,87; Н 3,40;7 94. П р и м е р 13. 4 г 1,4-бисв(К, Д.,сл,-трифтор- м-толил)-3-пиразолин-она по примеру 9 реагирует с 20 мл иодистого этила, 3 г карбоната калия и 40 мл этанола притемпературе начала стекания флегмыв течение 4 ч. Полученную смесь продукта реакции концентрируют в вакуумеи экстрагируют этилацетатом. Этотэкстракт сушат над безводным сульфатом магния, осушающий агент отфильтровывают и фильтрат концентрируют ввакууме. После стояния в течение ночи остаток отвердевает и его перекрис,таллизовывают из смеси гексана сбензолом. Твердое вещество хромато.графнруют на колонке с силикагелем,используя смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:2. Затем продуктиз колонки перекристаллизовывают изсмеси гексана и бензола с образованием продукта, имеющего т.пл, 110111 С и идентифицируют, как 2-этил,4-бис-( Ы,с(сС,-трифтор- м-толил) --З-пиразолин-он,йГ 5Найдено,Ъ: С 57,39 1 Н 3,51;М 7,93,П р и м е р 11. 2,6 г 1-(3-хлорФенил)-4- (осс 4., сС -трифтор- м-толил)- -пиразолин-она, полученного в примере 7, алкилируют иодистым этилом с образованием 0,25 г 2-этил-(3- -хлорфенил)-4-(с(.,с(.,с(.-трифтор- мтолил)-3-пиразолин-она в виде маслообразной жидкости.Вычислено,Ъ: С 58,95; Н 3,85;М 7,64.Найдено,Ъ: С 58,9; Н 3,61; й 7,52.П р и м е р 12. 15 г атропового эфира примера 1 реагирует с 10 г 3- -фторфенилгидразин гидрохлорида в -среде метанола при температуре нача- ла стекания флегмы в течение 2 дней. Растворитель выпаривают и остаток делят между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и концентрируют в вакууме с образованием остатка. Этот остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гекса-. на с образованием продукта, имеющего т.пл. около 172 фС, который весит 2,1 г. Этот продукт идентифицируют, как 1- (3-фторфенил) -4- ( о(.сс(, -трифтор- м-толил).-3-пиразолин-он2,1 г пиразолинона, полученного выше, помещают в 40 мл этанолавместе с 15 мл иодистого этила и 1 г карбоната калия и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь реакционного продукта концентрируют в вакууме и остаток делят между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой отделяют и сушат, затем концентрируют в вакууме, а остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:2. Выделенный продукт имеет т.пл. около 140- 141 С и весит 0,7 г. Этот продукт идентифицирован, как 2-этил- (3- -фторфенил) - 4-( с,с, д. -трифтор- м-толил)-З-пиразолин-он.Вычислено,Ъ: С 61,71; Н 4,00; М 8,00.Найдено,%: С 61,72; Н 4,06;М 8,00.-3-пиразолина-она по примеру 6смешивают с 4 г карбоната калия и15 мл иодистого этила в 100 мл этанола и "нагревают в течение ночи. 5Обычным способом выделяют 1,8 г продукта .с т.пл, около 92 С, которыйопределяют как 2 зтил-(4-фторфенил)-4-(сС, с, б -трифтор-м -толил) - -З-пираэолин-он.Вычислено,Ъ: С 61,72; Н 4,03;й 8,0.Найдено,Ъ: С 61,87; Н 4,20;)( 8,06.П р и м е р 16. 12 г метилового эфира 3-хлоратроповой кислоты (полученного в примере 5) реагирует с 45 10 г 3-хлорфенилгидразина гидрохлорида в 100 мл метанола при температуре начала стекания Флегмы, в течение ночи. Получают 10 г продукта, имеющего т.пл, 173-174 С и идентифициро ванного, как 1,4-бис-(З-хлорфенил)- -З-пиразолин-он.Смесь, состоящую из 7 г пиразолинона, полученного выше, 4 г карбоната калия и 15 млиодистого этила в эта йоле нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После перекристаллизации на эфире получают 3,0 г продукта с т,пл, 1010 С и идентифицированного, как 1,4-бис-(З-хлорфенил)- -2-этил-З-пиразолин-он.Вычислено,Ъ С 61,28; Н 4,24; Й 8,41 40 Вычислено,Ъ: С 57,00 р Н 3,50 уй 7 юООфНайдено,Ъ:С 56,631 Н 3,49 уй 6,85.П р и м е р 14. 13,7 г атропическОго эфира (пример 1) вступает в реакцию с 11,2 г 3-бромфенилгидразинового хлоргидрата в 100 мл метанолапри температуре орошения в течениеночи. Растворитель выпаривают и остаток нагревают в 100 мл п -ксиленаи 5 г триэтиламина в течение 16 ч.Реакционную смесь концентрируют в ва Окууме, и остаток разделяют путемхроматографирования на кварцевой гелевой колонке с использованием 1:1 "этйлацетата и гексана. Получают7,5 г продукта, который определяют 15как 1-(3-бромфенил) -4-( с(., с(., с(,-трифтор-м -толил)-З-пиразолин-он.7,5 г вышеуказанного пиразолинасоединяют с 4 г карбоната калия и15 мл иодистого этила в 100 мл этанола и нагревают. Получают 2,0 гпродукта с т.пл. 1060 С, который определяют как 1-(3-бромфенил)-2-этил-( д-сС, с(,-трифтор- м-толил)-3-пиразолин-он. 25Вычислено,Ъ: С 52,57; Н 3,43;й 6,81.Найдено,Ъ: С 52,80; Н 3,49;м 6,98. Найдено,Ъ: С 61,04; Н 4,21;Й 8,55,П р и м .е р 17. Смесь, состоящуюиз 12 г метилового эфира 3-хлоратроповой кислоты, полученного в примере5, 13 г м-трифторметилфенилгидразингидрохлорида и 100 мл метанола .нагревают с обратным холодильником в течение ночи с образованием 4,6 г продукта, имеющего т.пл. 190-1920 С и идентифицированного, как 4-(3-хлорфенил) --1-(с(сС,с(. -трифтор- м-толил)-3-пиразолин-он.Смесь 4,6 г пиразолинона, полученного выше, 4 г карбоната калия, 15 млиодистого этила и 50 мл этанола нагревают с обратйым холодильником втечение ночи. Смесь продукта реакцииобрабатывают обычным образом с получением 1,8 г продукта, имеющегот.пл. 113-114 С и идентифицированного, как 4-(3-хлорфенил)-2-этилв ( с(.с(. с(. -трифтор- м-толил)-3-пиразолин-он.Вычислено,Ъ: С 58,95; Н 3,85;й 7,64.Найдено,%; С 58,84; Н 3,89;М 7,63.П р и м е р 18. 120 г метиловогоэфира Фенилуксусной кислоты объединяют с 95 г диметилформамида диметилацеталя в 200 мл диметилформамидаи нагревают с обратным холодильникомв течение 4 дней при добавлении через интервалы по 5 г диметилформамида, всего добавляют 140 г. Послеокончания нагревания реакционнуюсмесь охлаждают до комнатной температуры и переливают на колотый лед.Маслообразный продукт определяется инемедленно закристаллизовывается, .Кристаллический продукт промываютводой, охлаждают в холодильнике,фильтруют и сушат на воздухе. Сыройпродукт перекристаллизовывают изциклогексана с образованием продукта,имеющего т.пл. 58-60 С, который идентифицируют как метиловый эфир -(ди-метиламино)-атроповой кислоты,Вычислено,Ъ: С 70,22; Н 7,37;й 6,82.Найдено,%: С 70,47; Н 7,36;М 6,85.Смесь, состоящую из 10,5 г метилового эфира атроповой кислоты, 9,1 г3-хлорфенилгидразингидрохлорида и200 мл метанола нагревают с обратнымхолодильником в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают обычнымобразом с получением 11 г. сырого 1 в (3-хлорфенил)-4-фенил-пиразолин-она. Образец перекристаллизовывают из метанола, он имеет т.пл. 211212 ОССмесь 4 г полученного выше пиразолина, 20 млиодистого этила, 20 млбромистого этила, 3 г карбоната калияи 40 мл этаноланагревают с обратнымхолодильником в течение 4 ч. Реакци643083 где В и В имеют вышеука чения,подвергают взаимодейст лирующим агентом, таким к алкил или диалкилсульфат, ствии сильного основания кого растворителя при тем флегмации,анные знаию с алкик галоид- присутрганичес атуре де в о ер25 ки информации, принятые ври экспертизе:нт США Я 3644355,О, 22.02.72.ерфильд Р. Гетероцикличесения. Иностранная литеМ., 1961, т. 5, с. 72. Источнимание 1 Пател. 260-252, Эльдие соединатура,Составитель Т. ЯкунинаРедактор Н.Потапова Техред М.Петко Корректор А.власен Подписноемитета СССРоткрытийнаб., д. 5 7794/57 Тираж фГГЕ ЦНИИПИ Государственного по делам изобретений 113035, Москва, Ж, РаушскаЗаказ 4/ илиал ППП Патент, г,ужгород, ул.Проектная, 4 онную смесь обрабатывают с получением 0,9 г маслообразного продукта, который идентифицируют, как 1-(3-хлорфенил) -2-этил-фенил-пиразолин- -5-он.Вычислено,Ъ: С 68,34; Н 5,06;й 9,38.Найдено,Ъ: С 68,15; Н 4,89,;й 9,29.П р и м е р 19. Смесь, состоящую из 8,2 г метилового эфира атроповой кислоты, полученного в примере 18, 8,5 г м -трифторметилфенилгидразин гидрохлорида, 10 мл бензола и 4 г триэтиламина нагревают с обратным холодильником в течение ночи и обрабатывают с получением 6,5 г 4-фенил- -1-(с( с(., сС-трифтор- м-толил)-3-пиразолин-она, имеющего т.пл. 210- 213 ОС.Смесь, состоящую из 2,2 г пиразоли нона, полученного выше, 2 г карбоната калия, 25 мл иодистого этила и 25 мл этанола нагревают" с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают обычным образом с получением масла, которое идентифицируют по спектру ЯМР, как 2-этил-фенил-( д д., А-трифтор - М-толил)-З-пиразолин-он.Формула изобретения1Способ получения производных 1,4-дифенил-З-пиразолин-она общей формулы 1 где В представляет собой С -С -алкВ, и В независИмо друг от друг представляют собой водород, хлор,фтор, бРом, метил или трифторметил,при условии, что В и В одновремен-.но не представляют собой водород;и при условии, что В не может представлять собой бром йли хлор в положении 4,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,соединение общей формулы П Приоритет по признакам:11. 12. 75 при В -С, -С -алкил; В - водород, хлор, бром, фтор, метил или трифторметил, В- хлор, фтор, бром, метил или трифторметил.20,09,76 при В - водород, В и В - имеют те же значения, причем В и В одновременно не представляют. собой водород и В не может представлять собой бром или хлор в положении 4.