Гидрохлориды эпимеров по положению 5 1, 2 -диметил-транс декагидрохинолин-4спиро-2-5-оксиметил-дигидрофурана, проявляющие противоаритмическую активность, и способ их получения

О Й ., И Е ИЗОБРЕТЕНИЯ п 1) 675 82 б Союз Советских Социалистических Республик(51) М. Кл. вС 07 0 491/10 А 61 К 31/35 присоединением заявкиГосударственнын комите 3) Приоритет3) Опубликовано 28,0 О, Б 1 оллетень3) УДК 547,812по делам изобретени и открытий) Дата опубликования описания 28.02,80(72) Авторы изобретения А, А. Ахрем,Л. И. Ухова, А. П. Марочкин, Б. Б, Кузьмицкийи С, С, Прихожийт биоорганической химии АН Белорусской ССРнский государственный медицинский институт явители сти и М 4) ГИДРОХЛОРИДЫ 51,2 е-Д И МЕТИ Л-ТРА СП И РО- 5-О КСИМ ЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИИ СПОСО ПИМЕРОВ ПО ПОЛОЖЕНИЮС-ДЕКАГИДРОХИ НОЛ И НТИЛ-Л-ДИ ГИДРОФУРА НА 1,АРИТМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬИХ ПОЛУЧЕНИЯ О Изобретение относится к новым соединениям - гидрохлоридам эпимеров по положению 5 1,2 е-димети ч-транс-декагидрохинолин - 4-спиро - 2-5-оксиметил-Л-дигидрофурана, которые обладают противоаритмической активностью, и к способу их получения,Известен сульфат 6-метоксихинолил- винилхинуклидилкарбинол - сульфат хини- дина, который является одним из наиболее отивоаритмических ветения явля х декагидр ющих повыш тивностью. ся синтез ноинолина форнной противос 1 Н нас,йгй иальную ориположении 2 оложению 5.тетрагидроэтинилкарби ие производурана при гидраеизвестно.аключается в том, нилэтинил-транслы 2 Соединения имеют экватор ентацию метильной группы в и являются эпимерами поИзвестен способ получения пиранона гидратацией вини иолов 2. Однако образован эффективных ществ Ц.Целью изобр вых производи мулы 1, облада аритмической а Указанные свойства определяются новой мической структурой формулы (1 а) и 1 б) ных 5-оксиметилдигидроф тации этих соединений н Предлагаемый способ з что 1,2 е - диметила - в декагндрохинололформподвергают взаимодействию с водой в кислой среде при нагревании в присутствиисернокислой ртути в качестве катализатора с последующей обработкой реакционнойсмеси водным раствором щелочи и переводом полученного основания в гидрохлорид.Процесс предпочтительно проводят всреде 10%-ной серной кислоты при 60 - 70 С,В качестве водного щелочного раствора используют предпочтительно 25%-ный раствор аммиака,Хроматографированием полученной смесина колонке и последующей кристаллизацией выделяют целевые продукты в видеоснования 1 Ч и 7. Гидрохлориды последнихполучают обработкой их эфирного растворахлористым водородом.Далее приводится пример получения оснований 1 Ч, Ч и их гидрохлоридов формул(2), 5 г (0,016 моль) сернокислой ртути и3 мл (0,056 моль) концентрированной серной кислоты в 45 мл воды перемешиваютпри 60 - 70 С 12 ч. Катализатор отфильтровывают, в реакционную массу, предварительно охлажденную до 0 С приливают небольшими порциями предпочтительно25/о -ный водный раствор аммиака(до рН 7 - 8), всплывшее основание экстрагируют серным эфиром, высушивают надсернокислым магнием, удаляют раствори-тель и получают 3 г смеси продуктов реакции. При хроматографировании последнейв тонком слое окиси алюминия (хлороформ - этанол, 1: 0,1) обнаруживают однопятно (Я 0,46). Хроматографированиемсмеси на колонке (А 1,02-я степень активности, элюент - серный эфир) и последующей кристаллизацией из ацетона выделяют0,33 г (11% ) 1,2 е-диметил-транс-декагидрохинолин-спиро- 5-оксиметил - Ьз-дигидрофурана (1 Ч) с температурой плавления123 - 133 С, Яу 0,46,Найдено, %: С 71,9; Н 9,9; И 5,7.С 15 Н 2502 К,Вычислено, о/о. С 71,7; Н 10,0; К 5,6.А также получают 0,21 г (7/О) 1,2 е -диметил-транс - декагидрохинолин - 4-спиро- 5 - оксиметил-Л-дигидрофурана(5 - Н), 5,94 (3 - Н), 6,14 (4 - Н), б, м. д. 5 о 15 20 25 зо 35 40 45 5 о 55 60 Соединения 1 Ч и Ч имеют одинаковые спектральные характеристики, но резко отличаются друг от друга по температуре плавления. Изомеризация по С - центру п сочленению колец по данным спектров ПМР неимеет места, поэтому сделан вывод, что соединения 1 Ъ и Ъ являются эпимерами поС 5 - центру: в одном случае оксиметальная группа занимает псевдоэкваториальнуюориентацию, а в другом - псевдоаксиальную.Для получения гидрохлоридов эпимерных 1,2 е-ди метил-транс-декагидрохинолин 4-спиро- 5-оксиметил-Л - дигидрофуранов основания 17 и Ч в количестве 0,5 грастворяют в 50 мл абсолютированногоэфира, фильтруют, добавляют насыщенныйэфирный раствор хлористого водорода дорН 5 - 6, осадок промывают 3 - 5 порциями(1 а) и (1 б) составляет 0,52 - 0,53 г (93%).Они сильно гигроскопичны, Спектральныехарактеристики (ИК-спектры, спектрыПМР) их тождественны спектральным характеристикам соответствующих оснований1 У и Ч.Соединения 1 а и 1 б проявляют противоаритмическую активность. При изучениифармакологических свойств в качестве эталонного соединения взят препарат хинидин,являющийся одним из наиболее активных ишироко применяемых противоаритмическихсредств.Сравнительное изучение гидрохлоридов ихинидина показало, что указанные гидрохлориды проявляют высокую противоаритмическую активность на аконитиновой ихлоркальциевой моделях. Соединение (1 а)в 1,6 раза активнее хинидина при аритмии,вызванной хлоридом кальция, а в эквивалентной дозе в 1,3 раза активнее хинидинана модели аконитиновой аритмии, Соединение (1 б) на хлоркальциевой модели в3,3 раза активнее хинидина и проявляетравный защитный эффект при аритмии, вызываемой аконитином.Токсичность гидрохлоридов (1 а) и (1 б)в 3,2 и 2,5 раза соответственно ниже токсичности хинидина, а широта терапевтического действия в несколько раз больше, чему хинидина,Данные испытания представлены в таблице.Таким образом, гидрохлориды эпимеровпо положению 5 1,2 е-диметил-транс-декагидрохинолин-спиро-5 - оксиметилЛ-дигидрофуранов 1 (1 а) и (1 б) по силепротивоаритмического действия на изученных моделях аритмии по широте терапевтического действия и токсическим свойствам не уступают или превосходят эталонное соединение хинидин,Фпзнко-химические свойства Фармакологические свойства Орн- ентамг/кг СаС 1, (аритмия) Соединение доза аконитина, мкг/кг доза соединения,мг/кг,он ктив 20 п, 1,етил итмическ проявляющие против ность.2. Способ получени отличающийся т соединений м, что 1,2 е-дЗаказ 1225/б Изд,223 Тираж 497 ПодписнНПО Понск Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытн 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова 1. Гидрохлориды эпимеров по положению5 1,2 е-диметил-транс-декагидрохииолинспиро- 5-оксиметил - Лз - дигидрофурана формул (1 а) и (1 б) 4 а - винилэтинил-транс-декагидрохинололподвергают взаимодействию с водой в кислой среде при нагревании в присутствии сернокислой ртути в качестве катализатора с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором щелочи и переводом полученного основания в гидрохлорид.3. Способ по п. 2, отличающийсятем, что процесс проводят в среде 10%-ной серной кислоты.4, Способ по пп, 2 и 3, отличающийс я тем, что нагревание ведут при 60 - 70 С.5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве водного раствора щелочи используют 25%-ный раствор аммиака,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. Машковский М, Д, Лекарственные средства. Кишинев, 1962, с, 202.2. Назаров И. Н. и Торгов И. В. Механизм гидратации диметилвинилэтинилкар- бинола, КОХ, 1948, т, 18, с. 1332.