Способ получения 7-д-(-)-2формилокси-2 (4ацилоксифенилацетамидо)-цефалоспорановых кислот или их солей

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ и 629880 олнительнцй и лестен 5 (21) 245) Дата опублнко ия описании 21.0(72) Авторы изобретенн Иностранць озард и Аб (Франция ) шель рахим Вебс транная рп ь Мейерз Компап: (США)-(4-АЦИЛОКСИФЕНИЛАЦЕТАМИЛО)-ПРФАЛОСПОРАНОВЫХ КИЮРЭТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙих солей,инение обспособад ослонайти дород или ме 1 мся в томбретение относи Заяц о чения новых производных цефвой кислоты, которые могутение в;едч нне.Изве ен способ получения цновых соадичепй ацилирование,име -,Г цефалоспорановой к ных активированвЪ ислоты или ее ми производньэтся от известног Где новой кислоты 1Способ отличае ают новы-(-)-ацилирнгндрида кис еь ве .а. щим.О ного с производные цефал что по,пучспориновЦель го рядатзобрете ия - расширение ассорриновых антибиотиковдействия,о тимента Т - С спектра стигает осоиюв 2 а ся предлагаемы,-2-(-) -2-формило илацетамидо )-нефа идй форулы олученияциюксифекислоты м где К имеет выщеуказанные значения, в оО растворителе, включающем водный ацетон,при температуре от 3 до 5 С в присутствии бикарбэната натрия, с последующим поди;,тслением реакционной среды и выделением целевого продукта в свободном виде р 5 или в виде соли. О оСООТГ илтетразол-ил, --3 ф-И-м 1 кудннстннннн,й ннинтнт ьнаата Иннннтрнн Я 9 на Дная ннрпнтнннй и нтныннсООнвмазанные значения, подствию с соответствуючощим агентом смешантоты общей формулыОбычно подкисление реакционной массыпроводят до рН = 2.Ацилирование 7-аминогруппы цефалоспорина относится к числу известных реак.ций и в качестве ацилирующих агентов для 5первичных аминогрупп можно использоватьпроизводные формулы П 1. Примерами ацилирующих производных служат соответствующие смешанные ангидриды, например, ангидриды алкоксимуравьиной кислоты, 10Соединения могут быть выделены любым путем, обычно применяемым для выделения подобных цефалоспоринов, Так,продукт может быть получен в виде нейтральногосоединения и в случае соединений15формулы 1 в виде цвиттериона, либо выделен в виде соли.Получение карбоновой кислоты или солиосуществляют например, взаимодействиемкислоты с подходящим основанием ипи кис 2 олотой,Синтез З -(-) -2-формилокси-(4-формилоксифенил)-уксусной кислоты.Раствор 3,6 г (0,02 моля) Д-(-)-2-окси-(4-аксифенил)-уксусной кислоты 25в 50 мл 97%-кой водной муравьиной кислоты выдерживают при 22 С.68 час, Изббыток муравьиной кислоты удаляют вакуоумной перегонкой при 22 С. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирный Зслой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, в результате чего получают целевой продукт,Синтез 2 -(-) -2-формилокси-( 4-ацетоксифенил)-уксусной кислоты.35Полученную выше З - . (-) -2-Формилокси-(4-формилоксифенил ) -уксусную кислотурастворяют в 10 мл хлористого ацетилаи полученную смесь выдерживают прио22 С в течение 20 час, Избыток хлорис"того ацетила отгоняют нри пониженномдавлении, Остаток обрабатывают бензолом,бе зол затем отгоняют в вакууме, Получают продукт 60%-ной чистоты.П р и м е р 1. 7-)-(-)-2-(4-апетоксифенил)-2-формилоксиацетамидо-3-(1- метил,2,3,4-тетразол-ил) -тивметщ-цефем-с-карбоновая кислота.К раствору 4,8 г (0,02 моля) неочишенной 2 -(-)-2-формилокси-(4-ацеток 50сифенип)-уксусной кислоты и 25 мл диэтилового эфира добавляют одну каплю диметилформамида и 5 мл хлорангидрида щавелевой кислоты. После перемешивания в течение часа при 22 С удаляют растворительи остаток растворяют в 25 мл ацетона,Полученный раствор по каплям вводят враствор 6,3 г (0,02 моля) 7-амино-(1-метил,2,3,4 тетразол-ил) тиометил-цефем-карбоновой кислоты, 5,6 гбикарбоната натрия, ЗОО мл воды и 80 млоацетона при 3 С, Реакционную масс перемешивают в течение часа при 3-5 С, азатем удаляют ацетон,Добавлением 40%-ной водной фосфорнойкислоты под слой этилового эфира уксусной кислоты рН остатка доводят до 2,0,Водный слой дважды зкстрагируют порциями по 100 мл этилацетата и объединен,ные органические экстракты сушат надсульфатом натрия фильтруют и фильтратупаривают в вакууме до получения маслянистого вещества. Растиранием маслянистого вещества с серным эфиром получают8 г твердого продукта-, содержащего 8590% ацетипа и 50-60% формила.П р и м е р 2,. 7-3-(-)-2-(4-Формипоксифенил ) -2-формило ксиацетам идо-( 1-метил,2,3,4-тетразол-ил ) --тиометип-цефем-карбоновая кислота,По методике примера 1,проводят реакцию между 2,5 г (0,01 моля) З-(-)-2-формилокси-(4-формилоксифенил) -уксусной кислоты и 3,28 г (0,01 моля) 7-амино 3-(1-метил2 3 4-тетразол-ил)-тиометил-цефем-карбоновой кислоты.Целевой продукт получают растираниемс серным эфиром. Выход 4,2 г, Температура разложения полученного продуктао160-165 С, ИК- и ЯМР-спектрысоответствуют целевому продукту, не содержащему побочного продукта.Найдено, %: С 46,47; Н 414; И 13,50Со Н д И 085Вычислено, %: С 44,86; Н 3,38;М 15,70.Формула изобретения1, Способ получения 7-3-(-)-2-Формилокси-(4-ацилоксифенилацетамидо ) - -цефалоспорановых кислот общей формулы. у К СнуУСООБ гдето -5-1-Я-метиптетразол 5-ил, й. - водород или метил, ипи их солей, о т л ич а ю щ и й с я тем, что соединение обшей формулыО ОНО 3 Пгдеимеет вышеуказанные значения, врастворителе, содержащем водный ацетон,Составитель Е, ЗинченкоТехред Н. Андрейчук Корректор С. Гарвсиняк Редактор Р, Антонова Заказ 5914/2 Тираж 559 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 5 629880 6где У имеет вышеуказанные значения, под- при температуре от 3 до 5 С в присутствергают взаимодействию с соответствую- вии бикарбоната натрия, с последующимшими(-)-аципирующим агентом смешай- подкислением реакционной среды и выденого ангидрида кислоты обшей формулы пением целевого продукта в свободном виО5 де или в виде соли,2.Способпоп,1,отл ичаю 3. - С - ОСН - ОООНl щ и й с я тем, что подкисление осуществляют до значения рН, равного 2,Источники информации, принятые воф внимание при экспертизе;1. Патент Швейцарии М 497463,кл. С 07299/24 1970