Способ получения -кристаллической формы натриевой соли 7-( 2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1н-тетразолил-5 тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты

(5 Госуда рственный комитетСССРел ам изобретенийи открытий(53) У блико 547,869 7(088.8 о 15.06,79, Бюллетенькования описания 1806 по ата опуб Иностране уо Санг Я(США) 72) Автор изобретения Иностранная фирмаЭли Лилли знд Компани-1 Н-Т я к способу поческой солииотика, котоние в медицине, чения натриекси-фенилацет тразолил- боновой кисло 1 н. метанольатрия 1 . 10 з обретение относитс ия новой кристалли оспоринового антиб ожет найти примене вестен способ полу оли 7-(Э-формило )-3-(1-метилН-те тил)-3-цефем-кар йствием на кислоту раствора ацетата н лучен цефал рая мИз вой с амидо о тиом ты д ного ель достигаетсО С=1Нт, пл,фракЭто соединение как в ниде свободной кислоты, так и в форме натриевойсоли, отличается тем, что еготрудно получить в стабильной, сухой форме, пригодной для изготовле ния фармацевтического препарата, Натриевая соль антибиотика ранее была получена в виде двух хорошо распознаваемых кристаллических форм. Первая из этих форм - с(.-форма, плавится притемпературе около 184-185 оС и является сольватированной (ацетоном) кристаллической формой. Вторая кристаллическая форма " )з -форма, имеет температуру плавления около 165 оС и пред ставляет собой гидратированную кристаллическую форму. Обе эти кристаллические формы нежелательны для использования в фармацевтических рецептурах и препаратах, прежде всего потому, ф что обе они обладают относительно высоким сродством к атмосферной влаге,которое является причиной их нестабильности в твердом состоянии, Крометого, о(. -форма сольватирована ацетном, который является нежелательнымзагрязняющим веществом, Попытки удалить ацетон из этого соединения с сохранением его кристаллической формыоказались безуспешными,Целью изобретения является получение новой не сольватированной, безводной-кристаллической формы натриевой соли 7-(О-фрмилокси-фенилацетамидо) - 3-(1-метилН-тетразолил-тиометил) - 3-цефем-карбоновойкислоты (натриевой соли 0-формилцефамандола).Поставленная ц я способом получения сформы натриевой сси- фенил ацет ами- те т раз олил- ти о -4-карбоноыой кислоО не/е,с), А 17,80 0,30 1011,76 0,309,39 0,107,49 0,707,18 0,206,20 0,155,52 0,405,00 0,404,74 0,204,54 0,804,20 0,503,98 0,103,72 1,003,51 0,053,32 0,023,06 0,102,91 0,152,83 0,152,75 0,102,56 0,052,36 0,102,17 0,10302,11 0,10заключающимся в том, что натриевую,соль 7-(Р-формилокси-фенилацетамидо)-3- (1-метилН-тетразолил-тиометил)-3-цефем-карбоновой кислоты,или 7-(Р-формилокси-фенилацетамидо)- 3-(1-метилН-тетразолил-тиометил)-3-цефем-карбоновую кислоту инатриевую соль 2-этилгексановой кислоты в смеси ацетона и изопропанола, ,40перекристаллизовывают путем обработкисмесью полярного органического растворителя, выбранного из группы метанола, этанола, формамида, диметилформ-,амида,диметилацетамида и диметилсульф оксида и смешивающегося с ним антирастворителя, выбранного иэ группыизопропанола, н-пропанола, ацетонитрила, пропионитрила, бутиронитрила, ди"этилового фира, ацетона,метилэтилкетона, и диэтилкетона в отношении 1,25:1по объему соответственно при 0-65 "Сс последующим выделением выкристаллизовавшегося целевого продукта,15 20 Новую кристаллическую форму натриевой соли О-формилцефамандола, полученную по предлагаемому методу, обозначают как у -форму, Эта у -форма получается в виде бесцветного, белого твердого вещества, которое при рассмотрении в поляризационном микроскопе имеет вид маленьких двоякопреломляющих иголочек.Эта у -форма натриевой соли 0-формилцефамандола проявляет в отличие оФ 65 ф - и р -форм сравнительно низкое ционным спектром при рентгеноструктурном анализе (получен при использовании рентгеновского излучения с медного катода, пропушенного через никелевый фильтр (Сц : И 1), с длиной волныЛ = 1,5405), где с) - межплоскостныерасстояния, а 1/ 1 - относительные интенсивности): сродство к атмосферной влаге, Благодаря этой низкой тенденции поглощатьвлагу из воздуха ) -кристаллическаяформа обладает более высокой стабильностью в твердом состояник, Кроме того, низкое средство-формы к влагевоздуха обеспе ивает более длительнуюсохранность соединения в твердом сос -Форма поглощает всего лишь около 1 вес,1 воды при выдержке в атмосфере с относительной влажностью 6070 при 25"С. В том же диапазоне относительной влажности воздуха Д. -Форма поглощает 8-9 вес,Ь воды а ф -форма (гкдратированная) поглощает 55,5 вес. -, воды,Соответствующие растворители, которые могут быть использованы в процессе кристаллизации -формы натрий - О-формилцефамандола, выбирают из числа относительно полярных органическихрастворителей, в которых натриеваясоль 0-формилцефамандола растворяетсяв заметных количествах. Для этой целиможно испольэовать спиртовые растворители типа метанола или этанола, атакже более полярные растворители,например, формамид, диметилформамид,диметилацетамид и диметил ульфоксид,Под термином антирастворитель подразумеваются органические растворители, в которых соль 0-формилцефамандола не растворяется в сколько-нибудьзаметных количествах и которые, какправило, являются менее полярными,чем растворители, используемые дляприготовления раствора натриевой соли 0-формилцефамандола. Примерами таких антирастворителей (осадителей)являются, например, изопропанол,н-пропанол, ацетонитрил, пропионитрил,бутиронитрил, диэтиловый эфир, ацетон,метилэтилкетон и диэтилкетон, Эти антирастворители, используемые для кристаллизации упомянутой соли антибиотика, хорошо смешиваются с растворителями, которые используются для растворения этой соли,К чи слу предпочти тельных вари антов комбинаций растворитель-антирастворитель (растворитель-осадитель), применяемых для получения у -кристаллической формы антибиотика, относятся, например системы: метанол-изопропанол, диметилацетамид ацетонитрил,диметилформамид - изопропанол и метанол - н-пропанол .Поскольку растворитель является более полярным, чем антирастворитель в любой данной комбинации растворитель-антирастворитель, то любой растворитель может быть либо растворителем, либо анти- растворителем в любой указанной комбинации в зависимости от его полярности относительно другого растворителя, Так, например, к числу таких дополнительных комбинаций типа растворитель 668608 6антирастворитель относятся диметилформамид-ацетон и ацетон-иэопиопансл.При проведении кристаллизацииФормы. предпочтительно использоватьконцентрированный раствор натриевойсоли 0-Формилцефамандола. Применениеразбавленных растворов этой соли требует для Начала кристаллизации значи -тельно больших объемов ан тир астворивтеля, Использование больших объемоврастворителя и ачтирастворителя чвля -ется нежелательным в условиях осу Оществления этой операции в промышленном масштабе.Для получения растворов натриевойсоли 0-формилцефамандола можно такжеиспользовать смеси растворителей, 15Применение концентрированных растворов этой соли в полчрных растворителях типа диметилформамида или диметилацетамида требует больших объемовантирастворителей для индуцирования кристаллизации 1 -формы, Желательно испольэовать смеси полярного растворителя с менее полярными растворителями для при готовленияраствора соли для того, чтобы избежать использования больших колич ств25антиосадителя. Так, например, концентрированный раствор соли можетбыть получен в смеси диметилформамида и ацетонитрила, причем-формаосаждается в этом случае при разбавлении раствора любым подходящим антирастворителем, например изопропанолом.Кристаллизация у -Формы может бытьпроведена при 0-65 фС, предпочтительно 3520-25 С.Процесс криот алли з ации осуществляют с использованием практически сухихрастворителей и осадителей, Присутствие некоторого количества воды в раст ворителях можно допустить при осуществлении кристаллизации, однако нужно стремиться к тому, чтобы количество воды, присутствующей в системе,было сведено до минимума для того,чтобы избежать образования гидратированной ц в кристаллическ формы натрий-О-формилцефамандола,Натриевая соль О-формилцефамандола,используемая для кристаллизации сцелью получения у -формы, может находиться в любом твердом состоянии, Так,например в качестве исходного материала можно использовать аморфную, полукристаллическую и с - или б-кристалли ческие формы упомянутой соли. В альтернативном варианте-форма натрий-Формилцефамандола может быть выкристаллиэована из смеси свободной,кислой формы 0-формилцефамандола инатриевой соли 2-зтилгексановой кислоты в системе растворитель-осадительтипа ацетон-изопропанол (1,25:1 пообъему). 11 оэтому дока в смеси растворителя и осадителя присутствует источник натрий-О-формилцефамандола,превращение 0-формилцефамандола в целевую-кристаллическую форму будетиметь место,Низкое сродство- кристаллическойФормы к атмосферной влаге в услови яхвысокой относительной влажности воздуха обеспечивает высокую стабильность соли в твердом состочнии, которая значительно превосходит стабильнооть известной б -Формы, которая является гидратированной. Вода, присутствующая в р -кристаллической Форме,может промотировать гидролиз 0-формильного сложного эфира в твердомсостоянии, что приводит к нестабильности соединения даже в условиях низкой относительной влажности воздуха,П р и м е р 1. К 21,6 кг (17,8 л)981 в н муравьиной кислоты прибавляют1,14 кг (7,5 моль) О-( в ) -миндальнойкислоты и реакционную смесь нагреваютв течение 4 ч при 70 С в условиях непрерывного перемешивания,Избыток муравьиной кислоты упаривают в вакууме и оставшийся сироп растворяют в бл бензола.Полученный раствор промывают двумяпорциями воды по 6 л и органическийслой сушат над безводным сульфатоммагния, Затем осушаюший агент отфильтровывают и промывают на фильтре 1,5 л бензола, причем эти промывные порции растворителч объединяют с фильтратом. Высушенный фильтрат упаривают досуха ив остатке получают 0-Формильное производное 11-(-)-миндальной кислоты ввиде сиропа. Этот продукт можно эакристаллизовать, обрабатывая циклогексаном, в результате чего получают вещество с т, пл. 55-58 С,0-Формильное производное миндальной кислоты, полученное в вице сиропапо методике, описанной выше, перемешивают в течение 2 ч с 2,9 кг (1,7 зл)тионилхлорида при 70 С, Избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме и оставшийся зеленый раствор подвергаютФракционной перегонке при пониженномостаточном давлении, 0-Формилманделоилхлорид (хлоран гидрид 0-фор илминдальной ки слоты) перегоняют при т. кип.127-130 С (15 мч рт. ст,) или при108-112 С (7 мм рт, ст.), Удельноевращение получе"ного соединенияс )" = - 175 С,Элементный анализ:Вычислено,%; С 54,42; Н 3,55; С(17,85.С Н,СРОЬНайдено, Ь: С 54, 17; Н 3, 48;СЕ 17, 95,К 13 л этилацетата прибавляют851,1 г (2,59 моль) 7-амино-(1-метил Н-тетразолил-тиометил) - 3-цефем - 4-карбоновой кислоты и 1,361 г(10,37 моль) монотриметилсилилацетамида, смесь перемешивают при 50 ОС дообразования прозрачного раствора,оЭтот раствор охлаждают до 20 С ипри перемешивании постепенно прибавляют к нему 514 г (2,59 моль) 0-формил 668608манделоилхлорида, регулируя скорость прибавления таким образом, чтобы при охлаждении снаружи льдом поддерживать температуру реакционного раствора на уровне 20-25 ОС, После завершения прибавления 0-формилманделоилхлорида реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, Затем к реакционной смеси прибавляют 5 л воды и разбавленную таким образом смесь перемешивают еще 10 мин, После этого органический слой отделяют и дважды промывают свежими порциями воды. Объединенные промывные воды экстрагируют 1,5 л этилацетата и получен 5 1 Оный экстракт объединяют с ранее промытым органическим слоем, Объединенныйэкстракт сушат над безводным сульфатом магния и после удаления осушителя П р и м е р 2, 10 г натриевой соли 0 "Формилцефамандола растноряют в 200 мл безводного метанола и раствор фильтруют с целью удаления нерастнорившихся частиц, К этому прозрачному раствору медленно при перемешивании прибавляют безводный изопропиловый спирт до появления легкого помутнения.50 Помутневший раствор оставляют стоять в течение 4 ч для завершения кристаллизации-формы. Выпавшие кристаллылотделяют от маточного раствора фильтрованием и промывают на Фильтре смесью безводного метанола и безводного изопропилового спирта. Продуктосушат при 40 С в вакуум-сушильном шкафу в течение 4 ч, Выход целевого продукта, 75, высушенные кристаллы имеют т. пл, 190 С.П р и м е р 3, К концентрированному раствору р -формы 0-формилцефамандола в диметилформамиде прибавляют по каплям при перемешивании (температура 20 С) сухой ацетонитрил до 60 фильтрованиемпаривают н вакууме нааводяной бане при 25 С, В остатке после упаривания получают 1460 г 7-(О - 2-формилокси-фенил ацет амидо) - 3- ( 1-метилН-тетразолил-тиометил)-3-цефем-карбоновой кислоты в видезастывшей желтой пены. Этот продуктрастворяют в 5 л ацетона и полученныйраствор смешивают с раствором 430 г(2,59 моль) натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в 5,4 л ацетона, Вобъединенный раствор вносят затравкуи оставляют при перемешивании и охлаждении на лецяной бане на 1,5 ч, Выпаншй кристаллический осадок натриевой соли 7-(О-формилокси-фенилацетамидо) - 3-(1-метилН-тетразолил-тиометил) -3-цефем-карбоновойкислоты отфильтровывают и промывают 355 л ацетона, Выделенную кристаллическую соль сушат в течение ночи в вакуум-сушильном шкафу при 40 С, Получают 1060 г (80) целевого продукта,имеющего т, пл, 182-184 ОС, Ультрафиолетовый спектр поглощения: Е, (эта /рнол) 208 нм,появления помутнения, После этого раствор оставляют стоять свыше 4 ч для завершения кристаллизации-формы. Выпавший осадок отФильтровывают промывают ацетонитрилом и сушат в вакууме при 45 оП р и м е р 4. К раствору 18,82 г кислой формы 0-формилцефамандола в смеси ацетона и изопропанола (1:1 по объему) прибавляют по каплям при перемешинании (при 24 С) раствор 6,64 г натриевой соли 2-этилгексановой кислоты н 40 мл смеси ацетона и изопропанола (1:1 по объему), Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч, после чего выпавший белый осадок натриеной соли 0-формилцефамандола отфильтровывают. Полученную кристаллическую соль промывают 50 мл смеси ацетона и изопропанола (1:1) и сушат в течение ночи н накууме при 45 С. После сушки продукт весит 16,62 г (выход 88,3).П р и м е р 5, 5 г 0-формилцефамандольной снободной кислоты растворяют в 20 мл ацетонитрила до образования прозрачного раствора. Приготовляют второй раствор, содержащий 5 г 2-этилгексаната натрия, растворенного в 30 мл н-пропанола. Затем два раствора смешивают при энергичном перемешивании Смешанный раствор отстаивают при комнатной температуре и затравливают с помощью нескольких кристалликов-Формы 0-Формилцефамандола натрия. Образуются кристаллы формы 0-Формилцефамандола натрия, их отфильтровывают и промывают с помощью н-пропанола и эфира, Получают продукт с ьыходом 85 после сушки,П р и м е р б, Повторяют процесс примера 5, но раствор остстаивают при 10 С, в результате чего получают 4-Форму 0-Формилцефамандола натрия с ныходом 90 после сушки,П р и м е р 7. Повторяют процесс примера 5, но растворитель н=пропанол заменяют на этилацетат, при этом образуется О-форма 0-Формилцефамандола натрия с выходом 80 после сушки.П р и м е р 8, 5 г 0-формилцефамандольной свободной кислоты растворяют в 20 мл ацетонитрила и Фильтруют до образования прозрачного раствора. Приготонляют второй раствор из 5 г 2-этилгексаноата натрия в 20 мл изо. - пропанола,который затем фильтруют Второй раствор 2-этилгексаноата натрия добавляют к раствору 0-Формилцефаман,цольной свободной кислоты при энергичном перемешивании при комнатной температуре, Раствор перемешивают в течение 2 ч, а осадок - у -форма 0-формилцефамандола натрия - отфильтровывают и промывают с помощью изопропанола и эфира. Выход после сушки 80.П р и м е р 9. Процесс примера 8повторяют с той разницей, что раст0 668608 Формула изобретения 17,80 11,76 9,39 7,49 7,18 6,20 5,52 5,00 4,74 4,54 4,20 3,98 3,7 3,51 3,32 3,06 2,91 2,83 0,30 0,30 0,10 0,70 0,20 0,15 0,40 0,40 0,20 0,80 0,50 0,10 1,00 0,05 0,02 0,10 0,15 0,15 25 30 40 Составитель Е, Зинченко Редактор Н. Потапова т И. Асталош Ко екто М, Виг лаЗаказ 3331/54 тираж 512 Под пи сн оеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва ЖРа ская наблиал ППППатент, г. Ужгород, ул, Проектная,вор перемешивают в течение 2 ч при10 С, и при этом получают 1 -форму0-формилцефамандола натрия с 85%-нымвыходом после сушки,1. Способ получения-кристаллической формы натриевой соли 7-(О- -формилокси-фенилацетамидо) - 3-(1-метилН-тетразолил-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы0 нСН - С х/13 - У0с т, пл. 1901 С и следующим рентгенодифракционным спектром:Расстояние плос- Относительнаякости решетки интенсивностьд, А линий 1/Ь 2,75 0,102,56 0,052,36 0,102,17 0,102,11 0,10о т л и ч а ю щ и й с я тем, что натриевую соль 7-(Р-формилокси-фенилацетамидо) - 3-(1-метилН-тетразолил-тиометил) - 3-цефем-карбоновойкислоты, или 7-(О-формилокси-фенилацетамидо)-3-(1-метилН-тетразодил-тиометил)-3-цефем-карбоновуюкислоту и натриевую соль 2-этилгексановой кислоты в смеси ацетона и изопропанола, перекристаллизовывают путем обработки смесью полярного органического растворителя, выбранного изгруппы метанола, этанола, формамида,диметилформаьяда, диэтилацетамида идиметилсульфоксида, и смешивающегосяс ним антирастворителя, выбранногоиз группы изопропанола, н-пропанола,ацетонитрила, пропионитрила, бутиронитрила, диэтилового эфира, ацетона,метилзтилкетона и дизтилкетона в отношении 1,25:1 по объему соответственно при 0-65 С с последующим выделением выкристаллизовавшегося целевого продукта.2, Способ по и, 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве полярного органического растворителя используют метанол, а в качестве смешивающегося с ним антирастворителя используют изопропанол,3, Способ по пп, 1, 2, о т л ич а ю щ и й с я тем, что обработкуосуществляют при 20-25 С,Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СЛА (а 3641021,кл, 260-24 3,опублик. 1972,