Способ получения (+) и (-)-формы оптически активного транс 2, 5-диметилпиперидона-4

Изобретение относится к новому способу синтеза хиральных у-пиперидонов - ключевых соединений для синтеза известных лекарственных пре-1 паратов. 5Известен способ получения оптически неактивного транс,5-диметилпиперидонаиз дивинилкетонов.Однако биологическая активность рацематов и антиподов сильно разли чается. В частности имеются сведения о сравнении анальгетической активности оптически активных изомеров ./+/" и /-/ -1 2,5-триметил-фенил пропионоксопийеридина (промедол). 15 При этом показано, что активность /+/-формы превышает анальгетическую активность /-/-Формы в 9 раз, а оптически активные диастереомеры превышают в несколько раз активность 20 рацемата,В то же время в литературе отсутствуют данные о получении оптически активных у-пиперидонов.Целью изобретения является разра ботка способа получения оптически активных у -пиперидонов,Поставленная цель достигается способом получения /+/-и /-/-формы оптически активного транс,5-диметилпи-,ЗО перидонаобщей ФормулыО где Й - водород, метил,зтнл, а-Фенилэтил40 Й=Й 2 и означает метил.Способ заключается в том, что йодметилат 2-замещенного пнперидонаобщей формулы45О Я Я Я50З Н еле ЙЕн Й нмеыт выменеванные ена/ чения, аозначает метил,бензил, подвергают взаимодействию с.оптически активным о"енилэтиламином. Получен 55 ную при этом смесь диастереомеров К-/А-фенилэтил/"2,5-днметилпиперидона. разделяют, и каждый из выделенных изомеров подвергают гидрогенолизу водородом в присутствии палладиевых катализаторов, например палладиевой черни.П р и м е р 1. Смесь 15 г (0,05 мол) иодметилата 1,2,5-триметилпиперидона, 75 мл ацетона, 50 мл воды и 6,29 мл (0,05 мол) /-/ д -Фенилзтиламина нагревают с обратным холодильником на водяной бане до 80 С в течение 2 ч. После охлаждения реак ционной смеси растворитель удаляют в вакууме," остаток насыщают поташом и экстрагируют эАиром, эфирный экстракт сушат над МЯ 04, эфир удаляют, получают 10 г (807) частично закрис" таллизованного желтого масла. Хромато графирование на силуфоле в системе бензол: ацетон = 5:1 показало присутствие двух веществ с Р 0,3 и Р 0,5. Для выделения хроматографически чистого. продукта реакции полученное масло в 5 мл бензола наносят на короткую колонку, наполненную силикагелем, и элюируют смесью петролейного эфира с эфиром (9;1). Получают 9,8 г светло-желтого масла.Найдено,йф С 78,24; 78,45; Н 9,45;9,41; 1 Ч 6,32, 6,35. С 1 Н 110. Вычисле но,Е С 77,9; Н 9,12; 1 Ч 6,05. Полученную при этом смесь изомеров делят следующим образом. К 9,8 г хроматографически чистой смеси изомеров М-/Й-фенилэтил/-2,5-диметилпиперидонадобавляют 10 мл петролейного эфира. Выпавшие .белые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным пентаном.Получают 1,3 г (137) изомера 1 Уа с й О,З (бензол:ацетон 5 е 1, силуфол), т,пл, 123-124 С (из пентана)Масс-спектра/У(Ж): /И+/ 231/6/ 216/35, 112/19; 105/100/, 56/20. ИК-спектр;1710 см /С О/. ПИР " спектр, д"/мд/ в СС 1;0,93 /д, СН 5 при С/, 1,13 /д СН 5 при С 2/ 1,41 /д.СНЗ фенилэтильногозаместителя/, 1,86 /е, Н 4 п/, 3,09 /кв.Н / 4, 15 /кв. Н при С 2/. Фильтрат упаривают. Хроматографический контроль оставшегося количества реакционной смеси (снлуфол, бензол: ацетон вв 5. 1) показывает присутствиеизомера 1 Уб с 8 0,5 и следы изомера1 Уа с й 0,3, Для выделения изомерас Йу 0,53 г смеси изомеров наносятна колонку, наполненную силикагелем "- в петролейном эфире. Элюируют последовательно петролейным эфиром, смесьюРедактор Л. Утехина Техред Т.фанта Корректор Г. Решетник Заказ 3916/3 Тираж 410 , ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб , д. 4/5филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул, Проектная, 4 3 6063петролейный эфир: бензол в соотношении 1:1, фракции, содержащие изомер с Яр 0,5, объединяют и упаривают. Получают. 2,9 г светло-желтогохроматографически индивидуального мас 5ла.Масс-спектр пИ /7/: /М+/ 23 1/5/;216/30/, 112/20/; 105/ 100; 56/ 19/.ИК-спектр: 1720 см "/С=О/.ПМР-спектр о"/мд/ в СС 11,.0,73/дь СН 10при С/О, 83/д, СНпри С /, О, 93/дСНфенилэтильного заместителя/,4,22 (кв.СН фенилэтильного заместителя.Для получения одного из антиподов2,5-диметилпиперидонав прибор длягидрирования помещают 1,3 г иэомера,13 мл уксусной кислоты. Гидрируютв присутствии палладиевой черни дополного исчезновения исходного вещества (хроматографический контроль)По окончании гидрирования катализатор отфильтровывают, уксусную кислотуи образующийся этилбензол удаляют ввакууме. Получают 0,85 г (807) желтоватых кристаллов ацетазол 2,5-диметил.гиперидона. Очистку ацетата .прово. -дят возгонкой в вакууме. Получаютбелое кристаллическое вещество, расплывающееся на воздухе: Масс-спектргпИЖ/ 127 /100/; 112/57/;: 84/44/70/71/; 60/67/.ИК-спектр (свободное основание)17 10 см "/С=О/; 3250 /-Нсм " ПМР-спект"/М/+990 (пик), /М/ +оо -95Другой антипод получают аналогично 10 4и после гидрогенолиза изомера 1 Уб получают 0,7 г, (773) ацетата, Уб. т.пл. 90-924(возогнанный)Масс-спектр го(Р Д/: М/127/100/,112 /66/, 84/40/; 70/60/; 60/60/. ИК-спектр (свободное основание);1710 /С О/, 3250 см /Ч/.ПМР-спектр (свободное основание), Фмд/, СС 1 0.86 /д.СН при С -атоме/ 1,10/, СН при С - атоме/. Кривая ДВ в метаноле /М+400(пик), /М -420 (впадина) /М/-350 (пле. чо) . /М 0 +300П р и м е р 2, Смесь 1,5 г (0,0042 мол) иодметилата 1-бензил,5-диметил-пиперидона, 0,5 г (0,0042 мол) /-/ь -фенилэтиламина, 0,5 г воды оставляют на ночь и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат над Мч,.зо, После удаления эфира получают 0,6 г (572) масла, хроматогра фический контроль которого показывает наличие двух веществ с Я 0,3 и Я 0,5 (силуфол, бензол: ацетон = =5.1), К 0,6 г масла прибавляют 6 мл петролейного эфира, выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и промывают пентаном. Получают О,1 г вещества с Я 0,3 (силуфол, бензол: ацетон = 5:1) т.пл. 122-123 С, не дающей депрессии температуры плавления смешанной пробы с иэомером 1 уа, полученным в примере 1, Остаток, содержащий в основном вещество с0,5, наносят на колонку, наполненную силикагелем в петролейном эфире, элюируют петролейным эфиром, смесью петролейного эфира и эфира (9:1). Получают 0,45 г вещества, идентичного по Я, ИК-,КД- и ЯМР-спектрам изомеру 1 Уб, полученному в примере 1.