Способ получения нитроимидазолов или их солей

ОП ИСАНИЕИЗОБВЕТЕ Н ИяК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистицеских РеспубликО 403/04 О 233/30 С 07 О 233/91// //А 61 К 31/395 Приоритет 23.09,74 (32) 24,0 асударственныи квинт Совета Министров ССС по делам изооретеннй н открытий,781.785.0088.8) 53) У иковання описания 25.0 Дата опу ИностранцыНагараян, Вишва Пракаш Ариа и Томас Герге (Индия) 2) Авторы изобретени уппусва анная фирма- Гейги АГ(71) Заявитель Швейцар СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОИМИДАЗОЛОВ И ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к способу полученияновых нитроимидазолов общей формулы(;11 Х-й, 1 где В, В, и Хнитруют при помощилот при температуревьщелением целевогоили в виде соли,В формулах 1 и Нименно остатки, содерпредпочтительно до 4метил, этил, н.пропилразветвленный бутил,которые могут быть с где В -ший алкилший алкил или низший алкок Х - карбонильная, тиокарбонильная, суль.финильная илн сульфонильная группа и, если Х -карбонильная группа, то В, - пиперидино-, цирро.лидино-, морфолиногрулпа, низший алкиламино.или ди- низший алкиламиногруппа, и, если Х -тиокарбонильнаяили сульфонильная группа,то В, -низший алкил, арил, бенэил, пиперидино-, пир.ролидиногруппа, низший алкил- или диниэшийалкиламиногруппа, или их солей, которые обладаютшироким спектром биологического действия.Известны некоторые 3 (1 . метил - 4нитро2имидазолил . 4 - имидазолинВ, означаетжащие до 7 а зшни алкил, а мов углеродада, например: линейный или томов угле или иэопропилкокси.низшие алкильные остатки -тки, которые в низших алкильных ча аждый до 7 атомов углерода, предлоомов углерода, например метоксимеетил, н.пропоксиметил, и-бутокси бутокси) . этил, 3 - (и . пропокси) метоксиэтил,Низшие ал это такие остатях содержат к тельно до 4 ат тил, этоксим метил, 2 (н-пропил или 2,ч Предлагают способ получения й формулы 1, который заключается азолы обшей формулы меют указанные значения,меси азотной и серной кис. 10-115 С с последующимпродукта в свободном виде пентил, гексил или гептил,язанными в любом положе.Й ОООзцаЧая ЯЬГслго 11113 цлгц аПКЕЬП, П 1 рЕДСтаВ" ляет собой, напримерупомяегутый вы 1 це низший аЕПСИЛ, СОдЕржаПЕИД асслс 1 ЕЕОГпул 11 у, -.: Еает 11 ОСтн трЕИЛрИМЕр, дЕЕЕПЕЗцСЧЕЕ апюг,яаЬЭО., Сс СС. ПпаьоСЧ,; .МЕТИЛ М . ЭПЕЛ -;.гцс 11 гс-ЭтЕЕГсаРЧ 111. 1:11 . И .ОПИЛаМИН ИЛИ Вн . И Гбутчлагсяигц И ис ЕГЕсэц 11111алкиленамепе,АРИЛ РЕ Оэцассаст ЗаЫЕЕДЕЕЦЭЬ 1 й ас;Иглкп.тй ОСтаток, например однократно, двухкратно Еепц многократно замеЕцешеый фе 1 гнпьцый и 11 и цафтцльць 111 остатОК, ИЛИ ЦЕэаМЕЦсЕЕЕЦЫ 11 фЕЦИПЬЕЫй ИПИ 1 гаС 1 т 11 ЛЬ 11 всйостаток, например 5, 6, 7 8 тесра 111 про 1- и 1 ц 2.-нафтильцьей остаток. Предлосст 11 тепы 1 о Однократноили двухкратно за 111 ец 1 ецгп.111 фесппггць й цпц цаф.тильцый Остаток и,. ц Особеевсос 111, Опцократесозамещенный феш 1 льцый цпи цафтцпг цепй Остатосс,ПРЕДПОЧтгстЕПЫЕО ОДЕ 1 КРЯГЦО -;а:,",ЕЕПСП 11 юй ЬЕЕПЕПЬ.цый Остаток,Арильец Ей Остаток 1 может быть замегцсцуказанными выше низшими апкильцыми группами,а также низшей алкоксигруппой,атомами гапогецаили трифторметилгруппой, В качестве атомов гало.гена используют атомы хлора ипц брома, в частности фтор. Низшая алкоксигруцпа - это, напри.мер, метокси-, этс 1 кси-, и-пропичокси-, изопрошгпок.си., и-бутцлокси- ипи и-пецтцпоксцгруппа, а Еггезший апкипамиц - это, например, метцлампц, этппамин и дицизшцй апкилас.гесц, например диметип.амин, эти 11 метилаьцц 1 ипи дегэтиламе 111,Исходные вещества формулыизвестны ипи,ЕСЛИ ОНИ ЦОВЫЕ, МогУт ОЫГЬ ПОЛУЧЕЦЫ ИЗВЕСтЕГЫМИметодами.Исходные соединения формулыможно получить, подвергая взаимоцействиео имндазоп формулы8Югде Я имеет вышеуказанные значения, а Еозначает реакциоцноспособцую, этерифицирован-кую в сложный эфир оксигруппу, реакццоццоспособную, этерифицироваццую в простой эфир оксигруппу, свободную или этерифицировацную в прос той эфир меркаптогруцпу, аммоциевую группу или сульфоцилгруппу, с соединением формулыГ 1Ов которой ВЕ и Х имеют указанные значения.В зависимости От условий способа и используемых исходных веществ целевые продукты получа. 55 ют в свободном виде илц в виде их солей с кислотами,Так, например, можно попуча гь осцовцые, нейт.ральные илц смсшашгые сопи, в соответствующем случае также нх Еемц-, монс-, сескви. ипи попигид. 60 раты. Соли. новых соединений с кислотами можноизвестееым образом превращать в свободное соединение, ееапример, используя основные средства: ще.ЛОсчгс ИОЦООбМЕННИКИ И ДР,Полученные свободные основания вместе с ор.."11 ЕЦЕсЕЕСКИМН ИЛИ НЕОРГаНИЧЕСКИМИ КИСЛОтаМИ МО.гут Образовать соли,Ддя этого применяют предпочтительно такиекислоты, которые подходят для образования тера.певтически применимых, солей, например галогенводородцые, серную, фосфорные, азотную, надхлорную кислоты, алифатические, алициклические,ароматические или гетероциклические карбоновыеили супьфоновые кислоты, например муравьиную,уксусную, пропионовую, леетарцую, гликолевую,:.1 опочцую, ябпочегугс, винную, лимонную, аскорби.егсэвую, мале,;:,Опусе, оксималеиновую или пиров Ешоградцую кислоту,Также используют фенилуксусцую, бензойную,п.амицобецзойную, аепраееиповую, п.оксибензойцую, салициловую или и-аминосалициловую кисло.ту, эмбоцовую кислоту, метансульфоновую, этансульфоновуео, Оксиэтацсульфоновую, этиленсульфоновую кислоту; галогецбензолсульфоновую, то.луолсульфоцовую, цафталинсульфоновую или сульфоциповую кислоту; метионин, триптофан, лизинцпи аргицин. Эти и другие соли новых соединений,например пикраты, можно применять также в целяхОчиспси полученных свободных оснований, переводя свободные основания в соли, с последующимотделением последних и выделяя из солей основаееия.П р и м е р 1. К раствору из 0,4 мл концентрированной азотной кислоты и 4 капель коццентриро.ванной серной кислоты прибавляют 68 мг 1 - (метилсупьфоцил) - 2 - оксо . 3 . 1 - метилимидазолил- (2)- тетрагидроимидазола и реакционную смесьнагревают при 110 - 115 С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают ца лед, нейтрализуют карбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом, Экстрактвысушивают йа, 304 и затем выпаривают. Остатокпосле выпаривания хроматографируют на силикагепе, Получают 1 - (метилсульфонил) . 2 . оксо - 3-1 - метил - 5 - нитроимидазолил (2). тетрагидро.имидазол, который плавится при 202 - 204 С,Исходное соединение получают следующим образом,К раствору из 16 г 2 - амико - 1 . метилимида.зола в 165 мл ацетонитрила добавляют по каплямпри перемешивании в течение 30 мин раствор из31 г хлорэтилизоцианата в 80 мл ацетоцитрила прикомнатной температуре и затем нагревают 10 час собратным холодильником. Раствор охлаждают и ос.таток перекристаллизовывают, Свободное основа.ние - 1 - метил - имидазолип (2)- имцдаэопидинон осаждают карбонатом калия и крис 1 аппцзуютиз хлороформа-эфира; т.пл. 136 - 137 Г.К раствору из 500 мг 1 . метил . цмпназопил(2)- имидазолидиц - 1- оца в 5 ми 1 гпмстцлфор.мамида и 30 мл диокса 1 ь 1, Охлаждепсс ., ло О С,571191 О 11 одлаелое Тираж 553 11111 И 11 П Закал 2154/695 Филиал ППП " Патент ", г. Ужгород, ул. Гроек лая. 4 5добавляют 0,16 г гидрида натрия (50%-ная диспер;сия в масле) и реакционную смесь перемешивают30 мин. Добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,6 г), раствор перемешивают в ледяной бане1 ч и выдерживают 3 ч при окружающей температуре. Остаток фильтруют, фильтрат выпаривают досу.ха, получают 0,6 г маслянистого остатка, которыйхроматографируют на силикагеле.Фракции элюируют хлороформом, кристаллизуют из простого изопропанолового эфира и полу-чают 1 - (метилсульфонил) - 2 - оксо. 3 - 1. -метилимидазолил - (2)- тетрагидроимидазол, который плавится при 171 - 172 С.П р и м е р 2. По примеру 1 получают следующие соединения; 1 Ь1 - (метилтиокарбамоил) - 2 . оксо - 3- 1- "метил - 5 - нитроимидазолил - (2)- тетрагидро-имидазол; т,пл. 185 - 187 С;1 - (бензилтиокарбамоил) . 2- оксо- 1- -метил . 5 . нитроимидазолил - (2). тетрагидроимидазол; т.пл. 178 - 180 С;1 - М, М - диэтилсульфамоил - 2- оксо - 3- 1. -метил 5 - нитроимидазолил - (2), - тетрагидроимидазол; т.пл, 146 - 147 С;1- (метансульфонил) . 2. оксо- 1- метил. . 5 . нитроимидазолил - (2) . тетрагидроимидазол; т.пл, 202 - 204 С;1М - этилтиокарбамонл - 2 - оксо - 3 . 1 . -метил 5 - нитроимидазолил. (2)- тетрагидроимидазол; т.пл. 213 С;301. 1 а 1, М - диметил - сульфамоил - 2 - оксо - 3- -1 - метил . 5 - нитроимидазолил - (2) - тетрапщроимидазол; т.пл. 217 С;1. (М, М - диэтилкарбамоил) . 2. оксо. 3- 1. -метил - 5 - нитроимидазолил . (2) . тетрагидро- яб имидазол; т.пл, 133 С;1- 1 ч, М - диметил- карбамоил- оксо- 1- - метил - 5 - нитроимидазолил - (2)- тетрапщроимидазол; т,пл, 190 - 191 С;1 - й - этилсульфоннл - 2- оксо. 3 - 1- метил О5 - нитроимидазолил - (2)- тетрагидроимидазол; т.пл, 176 - 177 С;1. 1 ч. (4. фтор. фенилсульфонил) . 2 оксо- -3 . 1 метил - 5 - нитроимидазолил - (2)- тетрагидроимидазол; т.пл. 198 - 200 С;41 . М . метилкарбамоил - 2 - оксо - 3 - 1- -метил - 5 - нитроимидазол . (2)- тетрагидроимидазол; т.пл. 176 - 177 С;1 . пиперидинокарбонил - 2 - оксо - 3 - (1- -метил - 5 - нитроимидазолил - (2) - тетрагидро имидазол; т.пл. 152" С;1 - морфолинокарбонил 2 - оксо - 1. метил- -5. нитропмидазолил - 12)- тетрагидроимидазол; тпл, 180 С; 1 - пирролидинокарбонил - 2 - оксо . 3 - 1- метил - 5 . нитроимидазолил - (2). тетрагидра. имидазол; т.пл. 155 - 156 С;1 - пирролидиносульфонил - 2 - оксо - 3 - 1- метил - 5 - нитроимидазолил - (2)- тетрагидро. имидазол; т.пл. 226 С;1 . пинеридиносульфонил - 2 - оксо . 3 . 1- метил5нитроимидазолил - (2)тетрагидроимидазол; т.пл, 192 С;1 (метилсульфонил) - 2- оксо. 3- 1- метил 5. нитроимидазолил. (2)- 4. метилтетраг 1 щроимидазол; т,пл. 199 - 200 С;1 - (метилсульфонил) - 2. оксо - 3 . 1. 1- -метоксиэтил - 5нитроимидазолил . (2)- тетра. гидроимидазол; т.пл, 126 - 127 С. Формула изобретения Способ получения нитроимидазолов общейформулы ела-С 3 - у.З-х-а а К 1где й - низший алкил или низший алкокси. низ. ший алкил;Х - карбонильная, тиокарбонильная сульфинильная или сульфопильная группа и, если Х - карбонильная группа, то В - пиперидино., пирролидино-, морфолиногруппа, низший алкиламиноили ди-низший алкиламиногруппа, и, если Х - тиокарбонильная или сульфонильная группа, то Я, - низший алкил, арил, бензил, пиперидино-, пирролидиногруппа, низший алкил- или ди- низший алкиламиногруппа,или их солей, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что имилааол формулы ауВ - а м-х-на где В, й, и Х имеют указанные значения, нитруют смесью азотной и серной кислот при температуре 110 - 115 С с выделением целевого проекта в свободном виде или в виде соли.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1, Выложенная заявка ФРГ У 2304508, кл. 12 р 9, опублик. 16.08.73.