Способ получения -аминокислот

еохнет тт,т:тт4 ФЛстт .,етю п 1 553242 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических Республик.04,77 2) Авторыизобретения1) Заявитель А. Г. Балабушевич, Н. С. Яресько и Н. Нсковский ордена Ленина и ордена Трудового химико-технологический институт им. Д. И. сного Знаменнделеева 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКИСЛОТ Изобретение от р-аминокислот, к чески-активными ся в фармацевти редл агаемомаве исходны овой кислот носится к способу получения оторые являются физиологивеществами и используютческой и пищевой промышленности,Известны различные способы получения ф.аминокислот 1, 2). Наиболее распространенным способом получения р-аминокислот является реакция Родионова в ее различных видоизмененных вариантах, Этот способ заключается в конденсации соответствующего альдегида, малоновой кислоты и ацетата аммония в органическом растворителе, таком как уксусная кислота или спирт, при 100 в 1 С, используя избыток малоновой кислоты и ацетата аммония 31.Однако этот способ имеет ряд существенных недостатков, основными из которых являются: невозможность получения р-аминокислот из целого ряда альдегидов, таких как 2- и 3- пндолальдегиды и другие, необходимость использования растворителя, длительное время реакции.Цель изобретения - устранение указанных недостатков, упрощение и интенсификация процесса.Это достигается тем, что по п У способу процесс ведут в расплХ компонентов (альдегида, малон ь 1 и ацетата аммония). Предлагаемый спосоо получения р-аминокислот заключается в том, что соответствующий альдегид, малоновую кислоту и ацетатаммония подвергают конденсации в расплаве5 указанных компонентов при 70 - 130"С, преимущественно 100 - 115 С, целевой продуктвыделяют известными приемами.Конденсацию проводят с избытком малоновой кислоты и ацетата аммония по отноше 10 нию к альдегиду по сравнению со стехиометрией, Предпочтительно используют двукратный избыток малоновой кислоты и пятикратный избыток ацетата аммония.Конденсацию легко окисляющихся альдеги 15 дов проводят в атмосфере инертного газа,предпочтительно аргона,Способ позволяет получить новые соединения, не описанные ранее: р-амино-индолпропионовую кислоту, 5-хлор+амино-индолпро 20 пионовую кислоту, 5-метил-р-амино-пндолпропионовую кислоту, 5-метокси+амино-индолпропионовую кислоту, р- (4-диметиламинофенил) -р-алании,П р и м е р 1. р-амино-индолпропионовая25 кислота,Смесь 1 г (0,0068 моль) индол-альдегида,1,5 г (0,014 моль) малоновой кислоты и 6 г(0,077 моль) ацетата аммония при перемешивании, нагревают до . 100 - 105. Затем вы 30 держивают при этой температуре до оконча3ния выделения газа, После этого реакционную смесь охлаждают до 65 - 70 С и добавляют в нее 70 мл разбавленной соляной кислоты (1: 5). Солянокислый раствор фильтруют, экстрагируют эфиром, а затем пропускают через колонку с ионообменной смолой КУ-8 (25(1,5) в Н+ форме, Колонку промывают до нейтральной реакции водой, затем ацетоном и снова водой, Аминокислоту вытесняют 2 н. водным раствором аммиака. Полноту вытеснения целевого продукта контролируют с помощью нингидрина. Элюат упаривают под вакуумом (температура не должна превышать 40"С). Голучают 0,6 г (43% от теории), т. пл.249 - 251 С. Кристаллы аминокислоты слегка окрашены и темнеют при стоянии на воздухе.Бензоильное производное0,3 г (0,0014 моль) аминокислоты растворяют в 15 мл 8%-ного водного раствора щелочи. Раствор охлаждают и медленно добавляют к нему 0,13 мл (0,0015 моль) хлористого бензоила, Раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой (1; 1), выпавший осадок отфильтровывают, сушат и чистят на колонке с силикагелем. Элюент - эфир, Эфир упаривают и получают 0,32 г бензоильного производного раминокислоты (70% от теории), т. пл. 226 - 228 С.Найдено, %: С 70,02; Н 5,03; М 9,16.СиН иХ 2 ОзВычислено, %: С 70,12; Н 5,23; И 9,08.ИК-спектр: чсакс 3400 (ИН),630, 3380 ( - СО - ИНК), 1690, 2500 - 2800 ( - СОСН)П р и м е р 2. Р-аминомасляная кислота.Смесь 1,5 г (0,0208 моль) масляного альде. гида, 2,5 г (0,024 моль) малоновой кислоты и 5 г (0,0647 моль) ацетата аммония при пере. мешивании нагревают в токе инертного газа до 105 - 110 С. Нагревание продолжают до прекращения выделения газа, Реакционную смесь охлаждают и растворяют желтое масло в разбавленной соляной кислоте (1: 1), Затем получают бензоильное производное, Вы. ход 2 г (41 % от теории на исходный альде. гид), т. пл, 153 в 1 С,П р и м е р 3. Р-амино-индолпропионовая кислота.Смесь 1 г (0,0068 моль) индол-альдсги. да, 1,5 г (0,014 моль) малоновой кислоты и 6 г (0,077 моль) ацетата аммония при перемешивании нагревают до 105 - 110 С. Нагре. вание продолжают до окончания выделения газа, Реакционную смесь затем обрабатывают аналогично примеру 1, Получают 0,21 г (5% от теории), т. пл. 193 в 1 С.Бензоильное производное получают аналогично примеру 1. Из 0,2 г (0,0009 моль) получают 0,13 г (60% от теории), т, пл. 159 - 6 оСП р и м е р 4. 5-метил+амико-индолпропионовая кислота.Смесь 1,5 г (0,0086 моль) 5-метилиндол- альдегида, 2 г (0,019 моль) малоновой кислоты и 6 г (0,077 моль) ацетата аммония при 5 10 15 20 э.30 35 40 45 50 55 00 05 перемешивании нагревают до 105 - 110 С. Затем выдерживают при этой температуре доокончания выделения газа. После этого реакционную смесь охлаждают до 65 - 70 С и добавляют в нее 70 мл разбавленной солянойкислоты (1: 5). Солянокислый раствор фильтруют, экстрагируют эфиром, а затем пропускают через колонку с ионообменной смолойКУ-8 (25 Х 1,5) в Н+ форме. Колонку промывают до нейтральной реакции водой, затемацетоном и снова водой, Аминокислоту вытесняют 2 н. водным раствором аммиака, Полноту вытеснения целевого продукта контролируют с помощью нингидрина, Элюат упариваютпод вакуумом (температура не должна превышать 40 С). Получают 0,72 г. (36% от теории), т. пл. 242 - 244 С.Бензоильное производноеПолучают по Шоттен-Бауману аналогичнопримеру 1. Выход 67% (от теории), т. пл.221 - 223 С. Й 1=0,4 (в эфире), ИК-спектр,узанс. 3400 (ХН-индола); 1720, 2500 - 2800(СООН); 1640; 3370 см -( - СО - МН - К).Найдено, %: С 70,71; Н 5,58; Х 8,63.СюНзйзОз.Вычислено, %: С 70,79; Н 5,63; К 8,69.П р и и е р 5, 5-хлор р-амино-индолпропионовая кислота,Получают аналогично примеру 4. Выход0,41 г (31 % от теории), т. пл. 251 в 2 С.Бензоильное производное получают аналогично примеру 1. Выход 72% от теории, т, пл.225 в 2"С. К=0,34 (в эфире). ИК-спектр,чманс 3410 (ХН-индола); 1700, 2400 в 28( - СО - ИН - К).Найдено, %: С 67,03; Н 5,32; М 7,86.С 4 зНиМз 04Вычислено, %: С 67,44; Н 5,36; М 8,27.П р и м е р 7. з-(4-диметиламинофенил) раланин.Получают из соответствующего альдегидааналогично примеру 4. Выход 13% от теории,т, пл, 222 - 224 С, К 1=0,18.Найдено, %: С 63,52; Н 7,71; К 13,86.СН,1,ОВычислено, %: С 63,44; Н 7,74; К 13,45,Формула изобретенияСпособ получения з-аминокислот путемконденсации альдегида с малоновой кисло553242 Составитель С. ПлужновТехред И. Сметанина Корректор И. Позняковская Редактор Е. Ершова Заказ 764/13 Изд. Ма 493 Тираж 589 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 той в присутствии ацетата аммония при нагревании, отличающийся тем, что, с целью упрощения и интенсификации процесса, процесс ведут в расплаве исходных компойентов.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1. Алексеева Е, Н Вавер В, А. Присоединение фталимида к сложным эфирам а,-ненасыщенных кислот, Научные доклады выс 6шей школы. Химия и химич. технология, 1958,3, стр. 545.2. Мамаев В. П. и Сандахчиев Л. С. Синтез р-триптофана, Журнал ВХО им.5 Д. И. Менделеева, 1961, 6,3, стр. 350.3. Родионов В. М Ярцева Н. Г. Исследования в области 1-аминокислот. Синтез ипревращения р-аминомасляной кислоты, Изв.АН СССР. ОХН, 1952, стр. 103,