Способ получения 8-алкил-5-оксо5, 8-дигидропиридо-(2, 3) пиримидин-6-карбоновых кислот

П р и м е р 1. 2- Пипролидино - 5 - оксо - 8- этил,8 . дигидропиридо (2,3-д) - пиримидин - б . карбо.новая кислота (1,Я = СНЗЙ, В = Сг Н),К раствору 50 г 2,4-цихлоро-карбоэтоксипи.римидина в 250 мл бензола при переманивании и охлаждении добавляют в течение 1 - 1,5 часа раствор 70 г И-этил-амино-этилпропионата в 70 мл бен- бО зола, при этом температуру смеси поддерживают 10 - 15 С. Реакцию продолжают еще в течение 3 час при комнатной температуре.Хлоргидрат М- этил-Р- этила минопропионата отделяют фильтрованием и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток разоавляют 200 мл эфира и отделяют незначительное количество нсрастворившегося хлоргидрата. Затем рас 1 воригель отгоняют под вакуумом и получают 70 г 2 хлоро.4- (Р- -карбоэтоксиэтиламицо 5-карбоэтоксипиримидина 60 СООН Конденсацию 2,4.дихлор.5-карбоэтоксипиримидина с Р-аминопропионатом обычно проводят вприсутствии растворителя, например бензола,толуола или хлороформа, дихлорэтана, Реакциюпроводят в течение 2 - 10 час в присутствии третичного амина (тризтиламина) или на 1 моль хлорпиРимидина берут 2 моля аминоэфира, Продуктыконденсации выделяются в виде массы с выходами,близкими к количественным.Взаимодействие соединения формулы 1 П спирролидином осуществляют при нагревании ворганическом растворителе, например в бензолеили толуоле, при 70 - 100 С. Диэфиры выделяют ввиде кристаллических продуктов или масел.Циклизацию 2 пирролидин.ил.4- Д-карбоэток.си).этиламин.5-карбоэтоксипиримидина проводяттрет-бутилатом калия и получают 2-пирролидинил-оксо.б.карбоэтокси,6,7,8.тетрагидропиридо. (2,3-д) пиримидин, который растворяют в хлороформеили уксуснойкислоте и бромируют 10%-ным раствором брома в хлороформе или уксусной кислоте при15,После 2.час выдержки при комнатной темпера.туре из реакционной массы в вакууме отгоняютрастворитель, остаток растворяют в 10 ч хлороформа, к полученному раствору добавляют при10 - 15. раствор 2,5 - 3 молей третичного амина,опредпочтительно триэтиламина, в том же раствори.теле. После выдержки в течение 2 - 10 час подвакуумом отгоняют растворитель, к остатку до.бавляют воду, эфир выделяют обычными приемами.Гзлогенирование можно проводить такжедругими агентами: хлористым сульфурилом. Приэтом процесс проводят в хлороформе при 15 - 20 Св течение 2 - 4 час, затем к реакционной масседобавляют 2,5-3 моля триэтиламина и реакциюпродолжают в течение 4 - 12 час.Эфиры омыляют в водно-спиртовой или воднойсреде избытком гидроокиси щелочных металловили раствором соды. Целевые продукты выделяютобычными приемами. в виде вязкого масла, которое непосредственно ис.пользуется для последующих реакций.11 г 2 хлоро.4-Р-карбоэтоксизтиламино.5.карбоэтоксипиримидна, 4,7 г пирролидина и 75 мл безводного бензола нагревают с обратным холодильником в течение б час. После охлаждения раствор фильтруют и растворитель отгоняют. Полученное масло (11 г) в растворе и 75 мл бензола добавляется к раствору трет-бутилата калия, по.лученного из 1,2 г калия и 50 мл трет бутилового спирта. Реакционную массу оставляют на ночь при комнатной температуре, разбавляют 200 мл ледяной воды и подкисляют 2,5 мл уксусной кислоты.Выпавший осадок экстрагируют хлороформом, раствор сушат иад Наг 804 растворитель отгоняют, получившиеся кристаллы перекристаллизовьвают из изопропилового спирта и получают 3 г 2.пирроли дино-оксо-б.карбоэтокси-этил,6,7,8 тетрагид.ропиридо (2,3-д) пиримидина с т. Лл. 120 С.ц Найдено, %: С 60,12; Н 7,26; й 17,68;С 6 Нг г И 40 эВычислено,%: С 60,36; Н 6,97, М 17,60,К 1,06 г Р-кетоэфира в растворе в 10 млуксусной кислоты добавляют при перемешивании и рб охлаждении раствор 0,6 г брома в 5 мл уксуснойкислоты. После выдерживания в течение 1 час при комнатной температуре растворитель отгоняют под вакуумом при 40 . Остаток растворяют в 10 мл этанола и раствору добавляется 1,4 мл триэтилами О на. Смесь нагревают 30 мин с обратным холодильником. После отгонки растворителя остаток разоавляют 20 мл воды и нерастворимая часть экстрагируется хлороформом. После сушки и отгонки растворителя выпавший осадок перекристалли зовывают из этанола и получают 0,76 г (76%) 2-пир-.ролидино-оксо-карбоэтокси. этил,8-дигидропиридо (2,3 д) пиримидина с т. пл. 202 С.Найдено, %: С 60,39; Н 6,17; й 17,53С 1 6 Нг 0 40310 Вычислено,%: С 60,74; Н 6,37; й 17,710,9 г указанного эфира и 20 мл 10%-ногораствора Ма, СО, нагревают с обратным холодиль.ником в течение 3 час. Раствор подкисляют уксусной кислотой, осадок фильтруют, промьвают водой, перекристаллизовывают иэ диметилформамида и получают 0,37 г 2-пирролидино. 5- оксо.. 8 этил,8- дигидропиридо(2,3 -б) пиримидин- карбоновой кислоты т.пл. 314 - 316 С (установка Маке нна) .Найдено, %: С 58,02; Н 5,68; й 19,50С 1 аН 6 М 40 эВычислено,%: С 58,32; Н 5,59; й 19,44Формула изобретения1, Способ получения 8-алкил.5-оксо,8-дигидропиридо. (2,3-0) пиримидин 6 карбоновых кислот формулы 1 О544375 СООС,Н1ь 1 М 11-СН 2 СНСООСН твие с пирролидином, пирролидинил.4. Д. кар этоксипиримидин фор. вводя образова боэтокси мулы 17 Составитель Ж. Сергеева Редактор Н Лжарагетти Техред 3, Фанта Корректор Б,ЮгаТираж 553 Государственного коми ло делам изобретен 13035, Москва, Ж - 35, Заказ 758/7 Подписноетета Совета Министров СССнй н открытийРаушская наб д. 4/5 И Патент", г. Ужгород, ул, Просктна Филиал П 6 где В - пир ролидинил; В, - низший алкил с 1 - 5 атомами углерода,- о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 2,4-дихлор.5.карбозтоксипиримидин подвергают взаимодействию с 13 аминопропионатом формулы 11 В, - йН - СНзСНз-СООСаНа где В, имеет указанные значения, полученное соединение формулы 111СООС 2 Н 5 л Й й-СН СНФ, т во Ьзаимодейс шийся при этом 2- - зтиламин- карбо подвергают циклизации и полученный 2-пирро.лидинил. 5-оксо- б-карбоэтокси.5,6,7,8-тетрагидропиридо. (2,3 д) -пиримидин галогенируют, затем дегид.19 рогалогенируют добавлением третичного амина номыляют полученный эфир. Источники информации, принятые во вниманиепри экспертизе: 1. Дж. Джоуль, Г. Смит "Основы химии гетеро.циклических соединений", М., Мир, 1975, стр, 88.