Способ получения д-пеницилламина

(22) Заявлено 28.11,73 (21) 197345 3) Приоритет - (32) 29,11.721) Р 2258411.8 (33) ФРГ Государственный иомите Совета Министров СССРам изобретений(088.8) бликовано 15.11,76, Бюллетень42 а опубликования описания 13.12.76 по ел и аткрыти 72) Авторы изобретен Иностранцы фридрих Асингерериберт Офферм ебенбу льтер(71) Заявит ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Р-ПЕНИЦИЛЛАМИНА 1ретение относитссоба получениятен по патенту-пеницилла минам защиты аминющего рацемичею оптически аке которого прим я к усовершенствова-пеницилламина,501669 способ полуиз О, 1.-пеницилламио- и меркаптогрупп и ского расщепления, с тивного основания, в еняют 1-норэфедрин. нию споИзвес чения Р на путе последу помощь качеств очтительн цемическо форме ег на он у при- олуче- рэфедти выдрина, ет протельно в лотами, лотами. ина ис- сульфо- тантриУстановлено, что особенно предписпользовать в данном процессе раго расщепления 1-норэфедрин всоли.Вообще при получении 1-норэфедрвысаживается в форме солей. Поскольменяют непосредственно эти соли принии Э-пеницилламина при помощи 1-нрина, то таким образом нет необходимоделения свободного основания 1-норэфчто в свою очередь значительно упрощцесс.1-Норэфедрин применяют предпочтиформе его солей с органическими кисособенно с сульфо- и карбоновыми кисВ качестве сульфокислот 1-норэфедрпользуют, например, алифатическиекислоты типа метансульфокислоты, ме сульфокислоты или ароматические сульфокислоты типа п-толуолсульфокислоты, особенно бензолсульфокислоты.К используемым карбоновым кислотам отно сятся насыщенные или ненасыщенные, еслинеобходимо, замещенные ОН - ,1 Х 1 Н 2 - ,.НК - , 1 х 1 К 20 К - , 5 Н - , ЯК - или галогеновыми группами алифатические моно- или поликарбоновые кислоты такие, как изомасляная, я-ва лериановая, изовалериановая, триметилуксусная, молочная, щавелевая, малоновая, адипиновая, малеиновая, янтарная, винная, лимонная кислоты, особенно кислоты, содержащие 1 - 6 атомов углерода, такие как муравьиная, 15 уксусная, пропионовая, или арилалифатическиекарбоновые кислоты, типа фенилуксусной, миндальной, коричной, особенно 3-фенилпропионовой, или ароматические карбоновые кислоты, типа фталевой, терефталевой, салицило вой, особенно бензойной, или гстероароматические карбоновые кислоты типа тиофен- карбоновой, тиазол-карбоновой, фуран- карбоновой, пиколиповой, изоникотиновой кислоты, Соли 1-норэфедрина применяют та ким жс способом, при тех же условиях и всоответствующих количествах, как и свободные основания 1-норэфедрина.3Применение солей в особенности оправдывает себя при проведении расщепления рацематов Р,Ь-пеницилламина, если этот амин находится в форме И-ацетильного или предпочтительнее М-формильного производного, а именно Х-формил,2,5,5-тетраметилтриазолидин-карбоновой кислоты (Х-формилизопропилиден-Р,Ь-пеницилла мина) или Х-формил,2 - пентаметилен,5-диметилтиазолидин - 4- карбоновой кислоты. Во всех нижеприведенных примерах вращательная способность выражается через удельное вращение аю (см/дм) . П р и м е р 1. 21,7 г (0,1 моля) И-формилизопропил иден-Р,Ь-пеницилла мина растворяютпри 60 - 70 С в 80 мл и-бутилацетата. К раствору при перемешивании прибавляют 11,7 г(0,06 моля) 1-норэфедрина - ацетата и затемвыдерживают реакционную смесь 30 мин при80 - 85 С. Сначала образуется прозрачныйраствор, из которого через несколько минутвысаживается аддукт М-формилизопропилиден-Р-пиницилламина и 1-норэфедрина. Послемедленного охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывают под вакуумом. Образовавшийся аддукт промывают 20мл и-бутилацетата и высушивают при пониженном давлении. Продукт имеет удельноевращение +34 и т. пл. 200 - 230 С.Выход составляет 11,5 т, соответственно63% в расчете на взятый Х-формилизопропилиден-Р,Ь-пеницилламин. 11 г аддукта И-формилизопропилиден-Р,1.-пеницилламина и 1 норэфедрина суспендируют в 40 мл воды, Добавлением концентрированной соляной кислоты при комнатной температуре устанавливаютв смеси рН. В течение последующих 15 минвысаживается И-формилизопропилиден-Р-пеницилламин. Его отфильтровывают при разряжении, промывают 10 мл воды и высушиваютпри пониженном давлении. М-формилизопропилиден-Р-пеницилламин имеет удельное вращение +52 и т. пл. 182 - 183 С. Выход составляет 5,8 г, соответственно 90 ю/ю на взятыйаддукт.П р и м е р 2. Аналогично описанному в примере 1, 21,7 (0,1 моля) М-формилизопропилиден-Р,Ь-пенцилламина обрабатывают 21 г(0,1 моля) 1-норэфедринацетата в 100 мл этилацетата. Образовавшийся аддукт имеет удельное вращение +32 и т. пл. 199 - 201 С,Выход составляет 15 г, соответственно 82 ю/юна взятый пеницилламин,П р и м е р 3, Аналогично описанному в примере 1, 43,6 г (0,2 моля) М-формилизопропилиден-Р,Ь-пеницилламина в 180 мл толуолаобрабатывают 24,8 г (0,11 моля) 1-норэфедринпропионата. Образовавшийся аддукт Иформилизопропилиден-Р-пеницилламина и 1 норэфедрина имеет удельное вращение +30ч т.пл, 201 - 204 С. Выход составляет 24 г, соответственно 65 ю/ю на взятый пеницилламин.П р и м е р 4. По способу, описанному в примере 1, 21,7 г (0,1 моля) Х-формилизопропили 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ден-Р,Ь-пеницилламина обрабатывают 11,5 г (0,02 моля) малеата 1-норэфедрина в 80 мл этилацетата. Образовавшийся аддукт М-формилизопропилиден-Р-пеницилламина и 1-норэфедрина имеет удельное вращение +27, т.пл, 199 - 201 С, Выход составляет 9,4 г, соответственно 51/ю на взятый пеницилламин.Пример 5. По способу, описанному в примере 1,43,5 г (0,2 моля) Х-формилизопропилиден-Р,Ь-пеницилламина обрабатывают 30 г (0,11 моля) бензоата 1-норэфедрина, Образовавшийся аддукт имеет удельное вращение +30 и т, пл. 200 - 203 С. Выход составляет 24 г, соответственно 65% на взятый пеницилламин.П р и м е р 6. Аналогично описанному в примере 1, 21,7 г (0,1 моля) М-формилизопропилиден-Р,1 -пеницилламина обрабатывают 10,8 г (0,06 моля) формиата 1-норэфедрина. Образовавшийся аддукт имеет удельное вращение +32 и т.пл, 198 - 201 С. Выход составляет 11 г, соответственно 60%,П р и м е р 7. Аналогично описанному в примере 1, 21,7 г (0,1 моля) К-формилизопропилиден-Р,Ь-пеницилламина обрабатывают 16,5 г (0,06 моля) 1-норэфедрин-З-фенилпропионата. Образовавшийся аддукт имеет удельное вращение +32 и т.пл. 198 - 202 С. Выход составляет 11,5 г, соответственно 12%П р и м е р 8, Аналогично описанному в примере 1, 21,7 г (0,1 моля) Х-формилизопропилиден-Р,Ь-пеницилламина обрабатывают 33 г (0,11 моля) бензолсульфоната 1-норэфедрина. Образующийся аддукт имеет удельное вращение +31 и т. пл. 197 - 199 С.Выход составляет 14 г, соответственно 76%.П р и м е р 9. Аналогично описанному в примере 1, 21,7 г (0,1 моля) Х-формилизопропилиден-Р,Ь-пеницилламина обрабатывают 21,5 г (0,03 моля) цитрата 1-,норэфедрина. Образовавшийся аддукт имеет удельное вращение +30 и т.пл. 198 - 200 С.Выход составляет 13 г, соответственно 70% П р и м е р 10. Аналогично описанному в примере 1, 25,7 г (0,1 моля) Р,Ь-Х-формил,2- пентаметилен, 5 -диметилтиазолидин-карбоновой кислоты обрабатывают 10,8 г (0,06 моля) формиата 1-норэфедрина. Образовавшийся аддукт Р-Х-формил,2-пентаметилен,5- диметилтиазолидин-карбоновой кислоты и 1- норэфедрина имеет удельное вращение +25 и т.пл. 190 - 191 С, Выход составляет 16,5 г, соответственно 81%. Разложение аддукта производят согласно описанному в примере 1, Получившаяся при этом Р-Х-формил,2-пента метилен, 5-диметилтиазолидин -карбоновая кислота имеет удельное вращение +62,8 и т.пл. 190 - 191 С.Выход составляет 9,2 г, соответственно 90/ю П р и м е р 11. Аналогично описанному в примере 1, 25,7 г (0,1 моля) Р,1 -И-формил,2-пента метилен,5-диметилтиазолидин-карбоновой кислоты обрабатывают 16,5 г (0,06 моля) сульфоната 1-норэфедрина, Образовавшийся аддукт имеет удельное вращение +24535900 Составитель Г. Коннова Текред Е. Подурушина Корректор Е. Хмелева Редактор Т. Девятко Заказ 248918 Изд. Уо 1776 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 и т, пл, 189 - 191 С, Выход составляет 14,5 г,соответственно 717 о. Формула изобретения1, Способ получения Р-пеницилламина по патенту М 501669, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса 1-норэфедрин используют в форме соли. б2. Способ по и. 1, отличающийся тем,что 1-норэфедрин используют в форме его соли с сульфо- или карбоновой кислотой.3. Способ по пп, 1 и 2, отличающийся 5 тем, что в качестве карбоновой кислоты применяют муравьиную, уксусную или пропионовую кислоту.