Способ получения имидазо (2, 1-в) тиазолов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПА 1 ЕН 1 У Союз Советских Социалистических Республик(23) Г 1 риорит Гваударвтеенный камнтеЙввта Инннетраа СССРее делам ааебретеннйн еткрытнй(088.8) ь 15 5) Дата опубликования описани 2) Авторы изобретения Иностранцы Герман Мартарета Раемаекерс, Денис Курие н Пауль Джозеф Альфред Вальтер ДемонКорпии Иностранная фииссен Фармасеу (Бельгия) Заяв 1;ТИАЗОЛОВ 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И О ты, например соляной, бромистоводородниой, и толуолсульфокнслоты или метансулоты;т о олучения новых имидаые обладают щиро й, се фоки ся способ лов, кото ге льмиити Предлаг 12,1 1 т 1 тиазо спектром ан им наи. и активности и мо ическои промышлен в р римен блов об 12,1 - 11 т Сттособ потцей формулы и полученныи целевои продукт или выделяютили, если это желательно, целевое соединение формулы 1, где Аг - феннл, нитруют с образованием 6(4. нитрофенил) - соединения и, если, желательно,восстанавливают полу кнное 6 . (4 - нитрофенил)соединение до соответствующего 6 - (4 - аминофе.ннл соединения с послеующим выделением целе.вьг соединений известными приемами в свободномили в виде кислотно-аддитивных солей,Взаимодействие соединения формулы 11 с соеди.пением формулы 111 осуществляют преимущественнопри повышенной температуре,При проведении реакции могут оказаться по.лезными органические растворителн, к числу которых относятся 4 - метил - 2 . пентанон, бензол,толуол, ксилол, гаптан, тетрагидрофуран, диоксан,эфир и подобные им. В соответствующих случаяхможно применять такие расгворитепн, как ннэшнеалканолы, например, этанол, бутэноп, 2 ироианоп ит.д. ения йф - Г й с 1 Н ННСН -С 2ционноси особнойго спирта и снпьно ирноиксло. 2 тс где Х явтруппой соот Аг - тиенил, фурия, фенил, галоидфенил ил, аминофенил, трифторметилфенил или заключается в том, что соединение общеилы где Аг имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединенй формулы Н значает кислород илн два низших алкоксиРассматриваемые соединения можно выделять явиде свободных оснований, применяя процессы,обычно используемые при синтезе органическихсоединений, Такие соеда.ения полурот в видеоснований, способных превращаться в терапевтиес.кн активные соли нетокснчиых кислот в результатеобработки соответствующей кислотой. Примераминеорганических кислот являются галоидводород.ные кислоты (соляная, бромниоводородиая, йодистоводорэдиая), серная, азотная, тиоциановая, Офосфорная кислоты, Иэ органических кислот прнгодны уксусная, пропноновая, глмколевая, молоч.ная, пировиноградная, ща элевая, малоновая, яи.тарная, малвиновая, фумаровая, яблочная (окаь.янтарная), винная, бензойная, коричиая, миндаль 5.иая, ьетилсврная, этилсврная, гидроксиэтнлсврная,бензолсульфокнслота и толуолсульфокнслота, са.лицнловая, о-амавсыпвнловая, 2 феноксибензойнм или 2 ацвтокснбенэойивя кислоты. Из получен.ной соли можно вновь получить свободное основа 26ияе обычным образом,П р и м е р 1, Из 25,2 чад. амииофвнвтнламн.но дипццахлорнда выделяют свободное основание следующим образом. 25,2 чб 1- - амныофене.тиламиио . днгндрохлорнда растворяют в 40 ч во Ъ 5дьь Полученный раствор подвявлачнвеа 9,6 ч гнд.рат окиси натрия и экстрагиууют этанолом, Выщипвй в виде осадка хлорвстый натрий отфильтровывают и добавляют к фнльзрвту 8,15 ч сероуглврода(экзотерьеческая реакция), Смесь перемешивают и 30нагревают 1 час на масляной бвив, Затем добавляют1 ч концентрированной соляной кислоты и реак.пиониую смесь дополнительно первмепвеают и на.гревают с обратным хояодцаником в течение10 час. Затем массу перемешивают всю нчь прн Икомнатной температуреПродукт, выделившийся ввиде осадка, отфильтровывают, промывают водой иацетоном и высушивают. Получают д. 2. тиофе.нилньацвзолидин, т.пл. 194-195,5 ССледуя методике, изложенной в примере 1, и 40заменяя б 3. амннофенетилаьеао. дигидрохлорнджвимолекулярными количествамн б . 1,2. днами.но3 . феиилнропаи - дигидрохлорнда, получают б2 мвркапто4 бензин. 2. имндазолин, т.пл,152-154,5 С, 45П р и м е р 2, К раствору этнлата натрияполученного обычньаю путем, исходя нз 0,46 ч.натрия и 30 ч. этанола, добавляют 3,6 ч. б2- тио.4. феюлимидвзолидииа. По окончании добавлениявсю реакционную массу перемеаваают н нагреваю. эос обратным холодильником в течение 15 мнн. Послеэтого. добавляют 3,1 ч. хлорацетальдегидциэгнлацв.талл,. С;"сь перемешивают и нагревают 1 чвс сбратньь" холодильником, После охлаждения зтаисл нсл;.,ают. К остатку добавляют 28 ч концепт.рр:.;мы:ой соляной кислоты ч непрореагировав.а- . исхоньи материал отфильтровывают, Послеас нагревания фильрата с обратным холодильником вымриванпсодянув кислоту. Остаток повторно растворяют а 20 ч. води. Водный раствор под 9 -160,5 163 -164184 - 185109,2-1 10,095,6- 97,4 Бил Гидрохло 176 - 176,ннл Г р и м е р 4, Смесь 6 ч,б2,3, 56 тетрапщро. 6- фвннлнмидаэо2, 1 - ,Ь 1 тиазолнитрата н 110 ч. серной кислоты перемешй. вают 5 дней при комнатной температуре, Затем смесь выливают на раздробленный лед, Всю полученную массу подщелачивают раствором гидрата окиси аммония и экстрагнруют хлороформом. Зк. стракт высушивают над сернокислым магнием и выпаривают, Маслообразный остаток растворяют 120 ч. толуола и к полученному раствору добавляют 2 пропанол, предварнтеаао насыщенный газо. образным хлористым водородом. Твердое вещество, выделившееся в виде осадка, отфильтровывают и перекрнсталлизовывают из 40 ч этанола, Получа. ют б . 2,3,5,6твтрагндро 6- (4. нитрофенил) имидазо 2,1-Ь) тиазол гидро)лорнд; т.пл, 20,5-206 С (с разложением).П р и м е р 5. раствор 15 ч. б 2,3,5,6 . тетрагидро . 6(ч . иитрофенил) . имидаэоф,1 - Ь тназол . гидрохлорида а 200 ч. метанола отфильтровывают через активироваюый угонь. Фильтрвт дс.бавляют к 10 ч. 30% ного раствора соляной кислов щелачивают гидратом окиси аммония и экстрагиру. ют хлороформом. Экстракт высушивают и выпари. вают. Остаток растворяют в 20 ч кипящего 2 .пропанола. К полученному еще горячему раствору добавляют теплый раствор эквивалентного количества щавелевой кислоты в виде ее дигидрата в 20 ч 2 . пропанола, После охлаждения до комнат. ной температуры вьшавшую в осадок соль щавеле. вй кислоты отфильтровывают и перекристаллиэо вывают нэ. 41 ч. кипящего 2 пропанола, После охлаждения отфильтровывают оксалат в виде тавр. дЬго продукта, проьнвают последовательно 2 .пропанолом и водой й высушивают, Получают б5,6 - дигндро . 5. фенилиьнцюзо 2,1-Ь тиазол.183 184 5 е СЯ р н м е р 3. Проводя реакцию ежду соответствующим 6 - замещенным 5,6 . дипщронмндазо . 2, - Ь тиазояом н зквимолвкулярньи количеством требуемой кислоты, получают совднне ния, перечисленные в таблице.ты в 2 . пропаноле и всю смесь гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре в присутствии 3 ч, катализатора (10 с.ного лалла. дия на актнвированном угле). После поглощения вычисленного количества водорода (3 моль) гидрирование прекращают. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Получают 62,3,5,6тетрагндро - 6 . (4. аминофенил) имидаэо 12,1 - Ь тиаэолдигидрохлорид, т,пл, 245 - 250 С (с разложением). Х-СН -СН . 7 2Способ получения имидазо 12,1-Ь 1 тиазоловобшей формулы 1 Ъ %У- и - агде Аг - тиенил, фурил, фенил, галоидфенил,нитрофенил, аминофенил, трифторметнлфенил илинафтнл,Составитель Ф, Ига хаалиюванТехред М. 1 а:внцкая КорректоР С, 1 Яекар Редактор О, Кузнецова Заказ 753/1333 Тираж 576 Подпяаое ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР цо делам изобретений н открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д, 4/5Фнлнал ППП " Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Формула изобретения о т л и ч а ю щ и й с я тем. что соединение обШей формулыгде Аг имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с соединением общей формулыО где Х является реакционноспособной эфирной группой соответствующего спирта и сильной кисло. 15т означает кислород или два низших алкокси. радикала,и полученный целевой продукт или выделяют или, если в соединенииАг обозначает фенил,2 а соединение далее нитруют и полученное соедине. ние 1, где Аг является о - нитрофенилоя 1, восстанав. пинают в соответствуняцее амииосоединение.