Способ получения производных 2-(4-бифенилил) тетрагидрофурана

:,Г".:"Р ф;.11:1 Ас 1О П И С-А К И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ ц 1) 492 О 81 Союз Советских Социалистических Республик(33) ФРГБюллетень42 асударственнын комитет овета Министров СССР ро делам изобретенийи цтхрытнК(72) Авторы изобретени Иностранцы Эрнст Зегер, Гельмут Тойфель, Вольфхард Энге и Йозеф Никль71) Заявите ная фирмаТома ТмбХ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РОИЗ ВОД Н ЫХ 2-(4-БИ ФЕН ИЛ ИЛ)-ТЕТРАГИДРОФУРАНк спосооу получе производных 2- (-1 урана формулы 1 Изобретение относится ния новых соединений -бифенилил) - тетрагидроуказанные значег атом водорода и, простую химпчсск гзациц в прис тс ц 10 - 250 С с вы известными прп ня; Ег - оксц и Егц Кзвмс ю связь, под твци кислотно делением целе мами. где К 1 имеет группа; Язв сте образуют вергают цикл го реагецта пр вого прод 1,.кта чт фо 2 113 1- С 11-С 11-С 11,-С 11, 011 где Е 1 - атом водорода или галогена. Эти соединения обладают ценными физиологически активными свойствами, улучшенными по сравнению с ближайшими аналогами подобного действия.Способ основан на известной в органическом синтезе реакции циклизации производных бутандиолов,4 в присутствии кислых реагентов, например органических или неорганических кислот, или реакции циклизации бутеноловв присутствии кислых реагентов.Предлагаемый способ заключается в том, о производное 4- (4-бифенилил) -бутанола рмлы 11 Процесс можно проводить в среде растворителя или без него. Предпочтительно процесс 10 проводят в среде инертного растворителя, который нс способен смешиваться с водой.В качестве растворителей используют, напрцмер, бензол, толуол плп ксилол. В некоторых случаях прцхгсцяот водоотделцтсль. В случае, 15 когда в качестве исходного прод ктазуют соединснис формулы 11, где Ег - оксцгруппа и Яз - атом водорода, процесс проводят предпочтительно при температуре 80 - 120 С и в качестве циклизуюгцсго агента цс пользуют неорганическую илп органическуюкислоту, например фосфорную, серную, гг-толуолсульфокислоту, щавелевую кислоту, или кислые соли, например гидрофосфат калия или кислотноаддитпвную соль пирндпца, так же безводную соль металла, например хлорид цинка, или галогснцды сульфокислоты, в присутствии третичного органического основа 492081ния, такого как пиридин, или катионообменную смолу, содержащую сульфогруппы.В случае применения гидрохлорида пирцдица и г-толуолсульфокислоты могут возникать как побочные продукты 4-(4-бифенилил)-3-бутенолы, которые можно удалять хроматографией на колонне.В случае, когда в качестве исходного продукта используют соединение формулы П, где К, и Я, вместе образуют простую химическую связь, процесс проводят предпочтительно при 50 в 2 С и в качестве кислотных агентов используют, например, серную или гг-толуолсульфокислоту, гидросульфат калия илц хлорид цинка, Исходные соединения формулы 11, где Й - оксигруппа и Кз - атом водорода, получают восстановлением эфиров 4- (4-бифецилил) - 4 - оксомасляной кислоты комплексными гидридами, например алюмогидридом лития, при комнатной температуре в среде растворителя, цапример диэтилового эфира или диоксапа.Исходные соединения формулы 11, где Кг и Р, вместе образуют простую связь, получают из соответственно замещенных 4- (4-бифенилил) -3-бутецовых кислот действием комплексных гидридов, например алюмогидрида лития, боргидрида лития, натрий-бис-(2-метоксиэтокси) -дигидроалюмината, в тетрагидрофуране ирц комнатной температуре, 4-(4-Бифенилил)- 3-бутецовые кислоты получают отщеплением воды в присутствии кислотно-аддитивцых галогецводородцых солей третичных органических оснований от соответствующих 4-(4-бифенилцл) - 4- оксимасляцых кислот. Отщепление воды происходит при 140 - 200 С. В качестве третичпых органических оснований применяют, например, ииридин или алкилпиридицы, в качестзе галогснводородцой кислоты - соляную кислоту.П р и м е р 1. 2- (2-Фтор 4-бифецилил) -тетрагидрофур ан.6,5 г (0,025 моль) 1-(2-фтор-бифенилил)- 1,4-бутацдиола (т. пл. 87 - 88 С) и 0,5 г гг-толуолсульфокислоты в 80 мл толуола при применении водоотделителя нагревают в тление 30 мцц с обратным холодильником, После охлаждения разбавляют простым эфиром, промывают водой, затем раствором бикарооната натрия и еще раз водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток дистиллируют (т. кип. при 130 - 131 С/0,2 мм рт. ст. 2- (2-фтор-бифенилил) -тетрагидрофуран затвердевает с образованием кристаллов и плавится после перекристаллизации цз петролейцого эфира при 34 - 35 С. Выход 5,6 г (92,4 /о от теоретического),П р и м е р 2, 2- (2-Фтор - 4 - бифснилил)- тстрагидрофуран.6,5 г (0,025 моль) 1-(2-фтор - 4 - бифенилил)-1,4-бутандиола в 80 мл бензола с добавлением 3,8 г (0,025 моль) безводного хлорида цинка с применением водоотделителя нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником. Перерабатывают согласно примеру 1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4Получают тетрагидрофуран с т. пл, 34 - 35 С,Выход 89,2% от теоретического.Пр и мер 3. 2-(2-фтор-бифенилил)-тетрагидрофуран.Работают согласно примеру 2, однако с применением 0,2 мл 89%-ной фосфорой кислоты, Получают тстрагидрофуран с т. пл, 34 С.Выход 97,5/о от теоретического,П р и м е р 4. 2-(2-Фтор-бифенилил-тетрагидрофуран.6,5 г (0,025 моль) 1- (2-фтор-бифенилил)- 1,4-бутандиола с 0,2 мл концентрированной серной кислоты в 80 мл бецзола нагревают в течение 1 О мин с обратным холодильником и перерабатывают так, как это описано в примере 1. Получают 5,6 г (92,бого от теоретического) 2-(2-фтор-бифенилил) -тетрагидрофурана с т, пл. ЗЗ - 34 С.П р и м е р 5. 2- (2-Фтор-бифецилил) -тетрагидрофуран.13 г (0,05 моль) 1- (2-фтор-бифецилил)- 1,4-бутандиола растворяют в 150 мл абсолютного толуола, добавляя 6,8 г (0,05 моль) гидрокарбоната калия нагревают в течение 30 мин с применением водоотделителя с обратным холодильником и перерабатывают аналогично примеру 1.Получают 2- (2-фтор-бифенилил) -тетрагидрофуран с т. кип, 130 - 131 С (02 мм рт. ст.); т. пл. 33 - 34 С. Выход 10 г (82,6 О/о от теоретического).П р и м е р 6. 2- (4-Бифенилил) -тетрагидрофуран.18,2 г (0,075 моль) 1-(4-бифенилил) -1,4-бутандиола (т. пл. 79 С) и 10,2 г (0,075 моль) бисульфата калия в 150 мл абсолютного толуола нагревают в течение 30 мин с применением водоотделителя с обратным холодильником. Перерабатывают аналогично примеру 1. Пот, чают 2- (4-бифенилил) -тетрагидрофуран с т. кип. 122 - 123 С (0,1 мм рт, ст.). Выход 10 г (69,4 /о от теоретического).П р и м е р 7. 2- (2-Хлор-бифенилил) -тетрагидрофурац.8,3 г (0,03 моль) 1-(2-хлор-бифенилил)- 1,4-бутацдиола (т. пл, 88 - 89 С) нагревают в 200 мл абсолютного толуола с 4,1 г бисульфата калия в течение 1 ч с применением водоотделителя с обратным холодильником. Перерабатывают аналогично примеру 1. Получакгт 6,5 г (87% от теоретического) 2-(2- хлор-бифенилил) -тетрагидрофуран с т. кип, 133 С (0,1 мм рт. ст.) и т. пл. 52 - 53 С (из иетролейного эфира).П р и м е р 8. 2- (2-Фтор-бифенилил) -тетрагидрофуран.3,25 г (0,0125 моль) 1- (2-фтор-бифенилил) -1,4-бутандиола нагревают с 2,48 г (0,013 моль) хлорида и-толуолсульфокислоты и 1,11 г (0,014 моль) пиридина в 80 мл абсолютного толуола в течение 30 мин с обратным холодильником. Остающийся после отгонки растворителя остаток растворяют в 100 мл метанола и до начала сильно щелочной492081 2,42 г (0,01 моль) 4- (2-фтор-бифенилил)- 3-бутен-ола в течение 13 ч нагревают с обратным холодильником в 60 мл абсолютного толуола с добавлением 1,2 г бисульфата ка 5 лия. После охла)кдения добавляют воду ипростой эфир, промывают органический раствор водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитсль. Остающийся твердый остаток растирают с петролсйным эфиром и10 фильтруют, Растворитель отгоняют и маслянистый остаток дистиллируют в среднем вакууме. Получают 0,2 г (8,25% от теоретического) тетрдгидрофурана с т. кип. 144 - 145 С (0,6 мм рт. ст.). При применении вместо то 15 лизола кси,)олд достигают тех же самыхз льтдтов.П р и м е р 13. 2- (2-Фтор-бифенилил) -тетрагилрофуран.2,42 г (0,01 моль) 4-(2-фтор-бифенилил)- 20 3-оутен-ола в течение 7 ч нагревают с обратным холодильником в 30 мл бензола с добавлением 2 капель концентрированной серной кислоты. После охлаждения добавляют Волу и простой эфир и отделяют органическую25 фазу . Органический рдсВор промываютлои, ысу шивают, фильтруют над дктивиро- ВР)ным углем и отгоняот рдстгоритель. К остаОшей.с)1 ) асл) добавляют петролейный эфир, при это.,1 содержащийся еще исходный30 продукт 1)ькрпсталлизовыгдется и его отса.ьВдют. 1 дстворп Гель ОтГОня 10 т и Остаток Ди СИлдирсОТ 11 ВаЮ"сМС.Получают ОЛ г (16,5 сс) от теоретического)тстрагплрофурдпд с т:ип. 144 - 145 С (0,6 мм 35 рт ст.) Б., К у - С- С 1-0 - С 11 - 011.=./ 50 5реакции добавляют 20%-ный раствор гидро- окиси натрия, В течение 2 ч оставля)от стоять при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гыливают в воду и экстрагируют простым эфиром. Из эфирного раствора, который промывают водой и высушивают, дистилляцией удаляют растворитель и получают 2-(2-фтор-бифенилил) - тетрагидрофуран с т. пл. 33 - 34 С.Выход 1,8 г (59,5% от теоретического), П р им ер 9. 2-(3-хлор-бифенилил)-тетрагидрофуран.12,2 г (0,044 моль) 1-(3-хлор-бифенилил)- бутан,4-диола нагревают с 7,5 г (0,055 моль) бисульфата калия в 130 мл ксилола в течение 2 ч с применением водоотделителя, Отфильтровывают в горячем состоянии от неорганической соли и высу 1 пивают фильтрат. Остаток дистиллируют в вакууме, причем тетрагидрофуран отгоняют при т. кип. 158 - 165 С (0,05 мм рт. ст.). Перекристаллизовывают из бензина и получают 9,0 г 2-(3-хлор-бифенилил) -тетрагидрофурана с т, пл. 46 - 46,5 С.Выход 79,2% от теоретического.П р и м е р 10. 2- (2-Фтор-бифенилил)- тетр агидрофуран.10 г 4- (2-фтор-бифенилил) -3-бутен-ола (т. пл. 79 - 80 С) с 200 мл 30%-ной серной кислоты, размешивая, нагревают в течение 3 ч до 100 С, добавляют приблизительно 200 мл воды и экстрагируют два раза по 100 мл простого эфира. Из эфирного раствора, который несколько раз промывают водой, высушива)от и фильтруют над активированным углем, отгоняют растворитель. Остающийся остаток растира)от с петролейным эфиром, причем 2-(2- фтор-бифс 1 илил) - тетрагидрофуран растворяется в петролейном эфире и непрореагировавший твердый РСходный продкт мОРкно Отфильтровать. Растворенное в петролейном эфире вещество освобождают от растворителя. После дистилляции остатка получают 1,5 г 2- (2-фтор-бифенилил) -тетрагидрофурана с т. кип. 145 - 147 С (0,6 мм рт. ст.), который РО истсСнии короткОГО времен) ОбрсЗу ет кристаллы с т. пл. 34 - -35 С.П р и м ер 11. 2-(2-Фтор-бифсиилил)- тетра гидрофур ан.1 г (0,0041 моль) 4-(2-фтор-бифспплил)- 3-бутенол-ола нагревают в 20 мл толуолд с добавлением 0,1 г и-толуолсульфок 1 слоты в тсчение 8 ч с обратным холодильником. После Охлаждени)1 разбавл 5110 т просгы 1 эс 1)иром, промывают раствор водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остающийся маслянистый остаток дистиллируют в среднем вакууме.Получают тетрагидрофуран с т. кип. 145 - 147 С (0,6 мм рт. ст.). Выход 0,6 г (60% от теоретического).П р и м е р 12. 2-(2-Фтор-бпфенплил) - тетрапдрофуран. Орд изос р е) пя 1. СИособ) по,:учсния пропзгодных 2- (4-бифс 40 нплил) -т"трап)лрофурана формулы 1 45 глс й атом Волоролд плп гдлогснд, отли а к) ц и )1 с. 51 тс)1, что пропзБОлнос 4- ( 1 - би фш 111 ли.) -бс"1 д).Олд форм л 1 11 где 111 имеет указанные значс)сия; Е, - оксигруппд и Б, - атом волорола плп Й. и К, вместе образу)от простую химическую связь, подвергают циклизаппи в присутствии кислотного агснтд при 10 в 2 С с выделением целево. с ролскта и;Всст 1.Вми приемами.бс) 2. Способ по и. , отлпч ающийся тем,что процесс проводят в среде инертного органического растворитсля, например бензола,