Способ получения -(фурилметил) -морфинанов

Союз Советских Сокиалистических РесоубликО П И С А Н И Е 11466658ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПА 1 ЕН 7 У Зависимый от патента -(51) М. Кл, С 07 д 4 2) Заявлено 17.02.72 (21) 1750069 1939072) Приоритет 19.02.71 (31) Р 2107989.0 Государстоенн,ий комитет Совета Министров СССР оо делам изобретений 3) ФР(088.8) публиковано ата опублик открыти 2) Авторы изобретен Иностранцы ерберт Мерц, Адольф Лангбейн, Гельмут Викк и Клаус Штоккхаус71) Заявите Иностранная фирь К, Х. Берингер Зон(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ 11-(фУ ИЛМЕТИЛ)- МОРфИНАНОВ2 отн тил) гине ие в на и нных й, со получерые оби могут получе- имодейый водо- реакция лучения формулы 1 оединени форм аль а), пред илметил) гидом и агаомый арфинан метил, этил или заместитель, ыть переведен в водород, ме 52 к 5 где К - водород, метил или ацетнл;Й 1 - водород, метил или этил, или их лей, заключается в том, что морфинаи об формулы Изобретение ния 1-(фурилм ладают физиол найти применен Основанный Гния алкилирова ствии с род, с Манних 11-(фурсится к способуморфинанов, котокой активностьюмедицине.звестной реакцииаминов при взадержащих активнаминами (способ поов общей которой К 2 - водород, алкил, аралкил илицил, обрабатывают формальдегидом,и произодным фурана общей формулы где Х - водород,О который может бтил или этил.Реакцию обычно проводят в слабо кислом,например уксуснокислом, растворе, предпочтительно в 50%-ной уксусной кислоте, в присутствии растворителя, например воды, спирта, тетрагидрофурана, диоксана или их смеси.Производные фурана могут быть взяты внебольшом избытке в виде раствора или суспензии.Формальдегид можно применять в виде параформальдегида, но лучше в виде водногораспвора в рассчитанном количестве или в избытке от стехиометрии.Для получения целевых продуктов можноиспользовать рацемические или оптически активные производные морфинана. Температура реакции находится в интервале от - 10 С до температуры кипения растворителя, обычно она составляет 0 - 40 С. Целевые продукты выделяют известными методамив виде основания или соли.Для получения солей чаще всего применяют соляную, серную, фосфорную, уксусную,щавелевую, винную, салициловую, аскорбиновую и метансульфоновую кислоты.П р и м е р 1. (+) -Х- (5-Метилфурфурнл)З-охсимо 1 рфинан.2,43 г (0,01 моль) (+) -3-оксиморфинана и1,1 г 30/,-ного формалина (0,011 моль формальдегида) растворяют в 10 мл 50%-ной уксусной кислоты, при перемешивании добавляют 0,90 г (0,11 люль) 2 метилфурана, перемепшва 1 от 15 час,при комнатной температуре,упаривают в вакууме, добавляют к остатку 5аммиак до аммиачной реакции, встряхиваютс хлороформом и водой, сушат над сульфатомнатрия, упаривают в вакууме, кристаллизуютсстаток из 10 мл ацетона и получают 2,9 г(86%) целевого продукта, т. пл. 200 - 203 С. 20После перекристаллизации из водного метанола т.,пл, 206 - 20 С.П р и м е р 2. ( - ) -Х- (5-Метилфурфурил)З-оксиморфинан.Лналогично примеру 1, исходя из ( - ) -3- 25околморфинана, формальдегида и 2-метилфурана, получают целевое вещество в формеоснсванпя с выходом 77%, т. пл. 208 С.П р и м е р 3. (+)-К-(5-Метилфурфурил)(выход 56%, т. пл. 209 С) и ( - )-К-(5-этил- ЗОфурфурил) -3-оксиморфинан (выход 49 о/о, т.пл. 160 - 163 С) получают аналогично примеру 1, исходя из рацемического или ( - ) -3-оксиморфинана, формальдегида и 2-метил- или 3 этилфурана соответственно. 35П р и м е р 4, Х-(5-Этилфурфурил) -3-оксимор(ринан.Как в примере 4, из рацемического 3-оксиморфинана, формальдегида и 2-эгплфуранаполучают целевой продукт в форме основания 4 Ос выходом 63%, т. пл. 200 - 203 С.П р и м ер 5. Х-(5-Метилфурфурил)- иМ- (5-этилфурфурил) -3-метожсиморфинан получают, как в примере 1, из З-метоксиморфи.нана, формалыдегида и 2-метил или 2-этилфурана соответственно.П р и м е р 6, И-Фурфурил-ацетоксиморфинан.Исходя из И-фурфурил-оксиморфинана иуксусного ангидрида в пиридине получают це 50левой продукт в виде хлорпидрата, т. пл. 165 -16T С.П р и м е р 7. Х-Фурфурил-метоксиморфпнан,Иапользуя И-фурфурил-оксиморфинан идиазометан в тетрагидрофуране илп гидроокись триметиламмония в диметилформамиде,выделяют хлоргидрат целевого продукта, т. пл.202 - 204 С.П р и м ер 8. (+)-М-фурфурил-оксиморфпнан.К раствору 4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата-Х - фурфурил- ацетоксиморфинана в100 мл метанола прибавляют 25 мл 2 н. едкогонатра, кипятят 10 мин с обратным холодиль ником, отгоняют метанол в вакууме, встряхивают остаток с 25 мл 2 н. хлорида аммония и50 мл хлороформа, хлороформный слой отделяют, сушат сульфатом натрия, упаривают ввакууме и выделяют после охлаждения 2,9 г(80,5/о) хлоргидрата, т. пл. 238 - 240 С.П р и м е р 9. (+) -М-Фурфурил-оксиморфчнан.4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата (й)-Ы-фурфурил-З-ацетоксиморфинана, 100 мл метанолаи 25 мл 2 н, соляной кислоты кипятят 5 минс обратным холодилыником, прибавляют аммиак, удаляют метанол в вакууме, добавляютк остатку хлороформ и воду, обрабатываютхлороформную фазу, как в примере 8, и выделяют 2,7 г (75%) хлоргидрата, т. пл. 238 -240 С.П р и м е р 10. (+)-Х-Фурфурил-оксиморринан4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата (+)-Х-фурфурил-ацетоксиморфинана встряхивают с25 мл воды, 5 мл аммиака и 50 мл эфира, отделяют эфирную фазу, промывают ее водой,сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме, растворяют остаток в 50 мл абсолютногоэфира и при перемешивации и 10 С прикапывают раствор,в суспензию 0,38 г (0,01 моль)алюмогидрида лития в 20 мл абсолютчогоэфира. Затем перемешивают 15 час при комнатной температурекипятят 30 мин с обратным холодильником, охлаждают льдом, приперемешиваяни,по каплям добавляют 0,4 млводы, 0,4 мл 15/о-ного едкого натра и 1,2 млводы, отсасывают осадок и тщательно промывают эфиром. После упаривания фильтратавыделяют 3,0 г (83,5%) продукта реакциями ввиде хлоргидрата, т. пл. 238 в 2 С (этанол -эфир) .П р и м е р 11. (+) -Х-Фурфурил-оксиморфинан,3,8 г (0,01 моль) хлоргидрата ( - )-И-фурфурил-метоксиморфинана и 35 г хлоргидрата пиридина нагревают 30 мин при 200 С намасляной бане, прибавляют 20 г карбонатанатрия и 50 мл воды, отгоняют пиридин с водяным паром, охлаждают, экстрагируют хлороформом, сушат сульфатом натрия, фильтруют через 75 г окиси алюмин(ия (111 степеньактивности, нейтральная), собирают по 300 млэлюата, объединяют фракции с чистым веществом, упаривают их в вакууме и получают 2,2 г(619 оо) хлоргидрата, т. пл. 238 - 240 С,П р и м е р 12. (.+).К-Фурфурил-оксиморфинан.3,8 г (0,01 люль) хлоргидрата -И-фурфурил-З-,метоксиморфинана и 21 г едкого кали в 140 мл диэтиленгликоля нагревают 5 час при 200 С на масляной бане, разбавляют 860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой, добавляют аммиак до аммиачной реакции, экстрагируют хлороформом, промывают объединенные эжстракты водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют через окись алюминия, как в примере 11, и кристал- (фурилметил)- дород, перечис ИсходныйОптическое метилфуранвращение пл.,или ихнан общ(+)--2-С,1 1582 ведеиа т. пл. хлоргидра меститель, од, метил ем целеволи известод, метил, эпил ил,и зано перевести в водоследующим выделенивиде основания или сви. где Х - водор который мок или этил, с п го продукта в 0 ными лриемания ре мет и л) -морфиолучения И- (фурилм формулы Способ нанов общставитель В. 11 астуховаТехред Л. Казачкова Ша ганов Редактор Т. р Заказ 900/1294 ЦНИИКоззектор В. Гутма663 венного комитетелам изобретений Ж, Раушсха Тираж 529Совета Министрооткрытийнабд. 4/5 одписно осудар по Москп. Харьк. фил. пред, Патент аналогично получаютморфинаны, в которых К -ленные в таблице. 3-СНз 3-СНз 3-СНз 4-СНз Н Н Н 2-С 1-1 з 2-СНз 2.СНз 4-СНз 5-СНз 2-СНз 2-С,Нз где К - водород, метил или ацетил10Кв водород, метил или этил,лей, отличающийся тем, что морфиформулы 0 в котоРОй Кз - воДоРоД, алкил, аР ацил, обрабатывают формальдегидо водным фурана общей формулы