Способ получения пиридилпиперазинов или их солей

/О П И С А Н И Е нц 460624ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(088.8) 5, Бюллетень бликовано и открытии ата опубликования описания 0 б 0) Авторы изобретени Иностранцы нье, Роже Каневари и Жак Дюольт(Франция) Иностранная фирма о Сосьете Франсез де Решерщ Медикаильб 71) Заявитель Сьянс Уньон 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИЛПИПЕРАЗИН ИЛИ ИХ СОЛЕЙ0 ние относится санных ранее нов, могущих ической химии атуре широко 1 ешанных ангидрик способу получе производных пирид айти применение в рования с помо спосооа применительидилпиперазинов дало овце соединения обИспользование этого но к производным пир 5 возможность получить щей формулы 1зве етод аци ОЮЕ 1 Шг где Не 1 обозначает пириди иловый, пиридазиловый или дикал; К, - атом водорода кильный радикал, содержащ ных атомов; К - атом водо алкильный, алкоксильный р щий 1 - 4 углеродных ато ловыи, пиримидпиразиловый раили низший алий 1 - 4 углерод- рода или низший адикал, содержамов, обладающих ценными фа скими свойсПредла гае 10 ний общейаминоэтилы на общей ф и терапевтичеения соединеется в том, что перазилпиридиа 2/ П 2 Ыдмл Государстеенныи комите овета Министров СССР по делам изобретений Изобрет ния не оп илпипераз фармацевт В литеррмакологическимтвами.мый способ полформулы 1 заключое производное пормулы 1146 О 624 Л-Н 5 СОКН - БЕ 1-1 ОБК 1 фНгй 1 - И М БМ 5 10 15 20 где К, и К имеют указанное выше значение, подвергают конденсации со смешанным ангидридом общей формулы П 1и - СН,СОИН - Не 1 - СООСООС,Н,где й Кь Не 1 имеют указанные выше значения, подвергают селективному гидролизу.Аминоэтильное производное пиперазилпиридина общей формулы 11, взятое в избыточном количестве, конденсируют смешанным ангидридом, полученным из и-ацетиламинированной гетероциклической карахановой кислоты. Полученный при этом амид общей формулы 17 либо кристаллизуется в растворителе, что позволяет выделить его фильтрацией, либо его выделяют экстракцией из реакционной массы минеральной кислотой.Селективный гидролиз осуществляют спиртовым раствором гидрата окиси натрия или калия нагреванием при температуре, не превышающей +40 С в течение короткого промежутка времени.Соединения общей формулы 1 представляют собой слабые основания, которые могут образовывать соли с сильными минеральными или органическими кислотами, В качестве кислот следует упомянуть такие минеральные кислоты, как соляную, бромистоводородную, серную и фосфорную кислоты, а также органические кислоты; уксусную, пропионовую, малеиновую, фумаровую, винную, лимонную, щавелевую, бензойную кислоты, метансульфокислоту и изетионовую кислоту.П р и м е р 1. 1-(б-Аминоникотиноиламидоэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазин НРУ ЙЩНСН 2 фН; И Ю у ю К раствору 14,4 г (0,08 моль) б-ацетамидоникотиновой кислоты в 300 мл безводного диметилформамида добавляют 16,1 г (0,16 моль) триэтиламина, после чего раствор охлаждают до - 10 С, прибавляют по каплям в течение 15 мин раствор 17,3 г (0,16 моль) этилхлорформиата в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 2 ч при - 10 С, а затем в нее добавляют в течение 20 мин при температуре, которая не должна превышать - 5 С, 34,6 г (0,16 моль) 1-(аминоэтил) -4-(2-пиридил) -пиперазина, Реакционную смесь оставляют стоять в течение 18 ч при комнатной температуре, отфильтровывают кристаллы образовавшегося хлоргидрата триэтиламина, а фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Маслоподобный остаток растворяют в 75 мл безводного этилового спирта и профильтрованный раствор оставля 25 30 35 40 45 50 55 где Не 1 имеет указанное выше значение и образующееся при этом ацетамидное производное общей формулы 1 У ют для кристаллизации в холодильнике. Таким образом получают 22,8 г 1-(б-ацетамидоникотиноиламидоэтил) -4- (2-пиридил) - пипер- азин в виде кристаллов бежевого цвета с т. пл. 190 - 192 С. После этого 22,5 г (0,061 моль) этих кристаллов растворяют в 1300 мл этилового спирта и прибавляют раствор 6,9 г гидрата окиси калия в 9 мл воды и нагревают в течение 15 мип при 40 С. По истечении этого промежутка времени раствори- тель упаривают до объема 50 мл и оставляют кристаллизоваться на ночь в холодильнике. При этом образуется 15,5 г кристаллов, которые после перекристаллизации из 300 мл изопропилового спирта дают 12 г (60 О/о) чистого 1-(6-аминоникотиноиламидоэтил) - 4 -(2 - пиридил)-пиперазина с т. пл. 169 в 1 С.Найдено, о/,: С 61,98; Н 6,84; Х 25,36.Вычислено, %: С 62,56; Н 6,79; И 25,75,П р и м е р 2. 1-(6-Аминоникотиноиламидоэтил)-4-(б-метил-пиридил)-пиперазин, т. пл, 179 в 1 С (безводный изопропиловый спирт), выход 69,5%Найдено, /о. С 62,73; Н 7,12; Х 23,84, Вычислено, %: С 63,51; Н 7,11; К 24,69.Получают из 1-(6 - ацетамидоникотиноиламидоэтил) -4- (6-метил-пиридил) - пиперазина (т, пл, 208 - 211 С), который получают из 6-ацетамидоникотиновой кислоты и 1-(аминоэтил)-4-(б-метил-пиридил)-пиперазина.Пример 3. 1-(6-Аминоникотиноиламидоэтил)-4-(4-метил-пиридил)-пиперазина, т. пл, 176 - 177 С (безводный метиловый спирт), выход 76,5%.Найдено, о/о: С 62,94; Н 7,18; И 24,30, Вычислено, /,: С 63,51; Н 7,11; К 24,69.Получают из 1- (6-ацетамидоникотиноиламидоэтил)-4-(4-метил - 2 - пиридил) - пиперазина (т. пл. 175 в 1 С), который, в свою очередь, получают из 6-ацетамидоникотиновой кислоты и 1-(амипоэтил)-4-(4-метил-пиридил)-пиперазина.Пример 4. 1-(6-Аминоникотиноиламидоэтил) -4- (б- метокси - 2 - пиридил) - пиперазин, т. пл. 144 - 145 С (этилацетат), выход 65%.Найдено, %: С 58,04; Н 7,17; Х 22,60.Вычислено, /,: С 57,74; Н 7,00; Х 22,44.Получают из 1- (б-ацетамидоникотиноиламидоэтил)-4-(6-метокси-пиридил) - пиперазина (т. пл. 175 в 1 С), который, в свою очередь, получают из б-ацетамидоникотиновой кислоты и 1-(аминоэтил)-4-(б-метокси-пиридил)-пиперазина.