Способ получения 1, 5-бензодиазепинов

цОЛИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ ии 459889 Союз Советских Социалистических республикависимый от патента 51) М. Кл, С 3(04(32) Прио (33) ФРГ Опублико ет 15.04.71 ( 2118262.7 Государственный комитет овета Министров СССР(53) 47.892 (088.8) го 05,02,75. Бюллетень5 йе делам изобретений И открытийДата опубликования описан 29.12 2) Авторы изобретения Иностранцы ц Кух и Ирмгард Хофф(ФРГ) Иностранная фирма фарбверке Хехст АГ71) Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,5-БЕНЗОДИАЗЕПИН носится к способу ов общей формул Изобретениеения 11СН,1,-Г1 ОСН - В в,Д 5 ОХ - 1 СН ) -Г,К 2 - одинакогалоид, триС 1 - Сз-алко- С, - С 2-алкил; 2 иологической е; Х - галоид ьфоновой кисталлирования при О - 200 С ычными приеи - как указано выш ок алкан- пли арилсул присутствии агента ме нертного растворителя ют целевой продукт об олучения 1,5-бензоизвестной реакции гаиических соединеми соединениями и онзводные 1,5-бензогде К - С 1 - Сз-алкил; К, вые или различные, водор фторметил, нитрогруппа ксигруппа; К, - водород ц - 1 - 3, которые облада активностью.Предлагаемый способ и диазепинов основан иа взаимодействия металлоор ний с галоидорганически заключается в том, что пр диазепина общей формуль которои Кь К, и Кз имеют вышеприведенныеначения, обрабатывают диалкилфосфинилалильными соединениями общей формулы где К и или оста лоты, в в среде и выделя мами.Исход динения, 2-хлорэт ые диалкилфосфинилалкильные сое например хлорметил-, бромметилл-, З-хлорпропил-, йодметилдиметил5 2 Э 25 3фосфинокспд, диметилфосфинилметиловый эфир метансульфоновой или и толуолсульфоновой кислоты, получают известным способом.Порядок смешения компонентов может быть любым. Можно сначала из производного диазепина получить его металлическое производное, которое без выделения обрабатывают диалкилфосфинилалкильным соединением, В некоторых случаях к смеси производного бензодиазепина и диалкилфосфинилалкильного соединения добавляют маленькими порциямп агент металлирования.В качестве агентов металлирования обычно используют гидрид, амид или алкоголят щелочного или щелочноземельного металла,Из растворителей можно использовать ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол, эфиры, например тетрагидрофуран илп диоксан, третичные амиды, например диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид, ацетонитрил и спирты.Реакцию проводят при 0 в 2 С, предпочтительно при 20 в 1 С, Время реакции зависит от температуры и реакционной способности исходных компонентов. П р и м е р 1. 1-(Диметилфосфинилметил)- 5-фенил, 2, 4, 5-тетрагидро-ЗН,5-бензодиазепин,4-дион.К раствору 12,6 г (0,05 моль) 5-фенил, 2, 4, 5-тетрагидро-ЗН,5-бензодиазепин,4-диона в 350 мл ДМФА при 10 - 20 С добавляют порциями при перемешивании 2,5 г гидрида натрия в виде 50/О-ной суспензии в парафиновом масле, к образовавшейся густой кристаллической кашице добавляют 6,5 г хлорметилдиметилфосфиноксида и 0,2 г йодистого натрия, нагревают 3 час до 120 - 130 С, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, перекристаллизовывают остаток из смеси хлороформ-петролейный эфир (т. кип. 60 - 95 С) или толуолметанол с применением активированного угля и получают 13,0 г (76%) бесцветных кристаллов целевого продукта, т. пл. 253 в 2 С,П р и м е р 2. 7-Хлор-(диметилфосфинилметил) -5-фенил, 2, 4, 5-тетр агидро-ЗН,5-бензодиазеппн,4-дион.К суспензи 28,7 г (0,1 моль) 7-хлор-фепил,2,4,5-тетр агидро-ЗН,5 - бензоди азепин,4-диона в 300 мл ДМФА при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 5 г гидрида натрия в виде 50/О-ной суспензии в парафиновом масле, перемешивают 30 мин, добавляют 13,0 г хлорметилдиметилфосфиноксида и 0,2 г йодистого натрия, нагревают 2 час до 125 С, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме.Остаток многократно экстрагируют хлороформом, объединенные хлороформные экстракты осветляют углем, добавляют петролейный эфир, кристаллизуют, затем перекристаллизовывают из смеси толуол-метанол или хлороформ-петролейный эфир и получают 26,9 г (710/О) бесцветных кристаллов целевого продукта, т. пл. 257 - 258 С. зо 35 40 45 50 55 60 65 К 14,4 г (0,05 моль) 7-хлор-фенил,2,4,5- тетрагидро-ЗН,5-бензодиазепин,4- диона в 200 мл ДМФА при перемешивании и охлаждении льдом добавляот 2,5 г гидрида натрия в виде 50%-ной суспензии в парафиновом масле, перемешивают 30 мин, вводят 9,5 г диметилфосфинветилового эфира метансульфоновой кислоты, нагревают 3 час до 100 С, отгоняют растворитель в вакууме, обрабатывают остаток, как указано выше, и получают 12,4 г(600/0) продукта, т. пл, 257 - 258 С.В раствор этилата натрия (160 мл абсолютного этанола и 1,2 г натрия) при перемешивании и комнатной температуре вводят 13,3 г Х- (2-амино-хлорфенил) -Х-фениламида этилового эфира малоновой кислоты, перемешивают 3 час при 20 - 25 С, добавляют 6,6 г хлорметилдиметилфосфиноксида и нагревают 6 час до получения флегмы. Содержимое колбы выливают в большое количество воды,осветляют углем, многократно экстрагируют метиленхлоридом, упаривают, очищают остаток, как указано выше, и выделяют целевой продукт, т, пл. 257 - 258 С,П р и м е р 3. 1-(Диметилфосфинилметил)5-фенил- трифторметил,2,4,5- тетрагидро- ЗН,5-бензодиазепин,4-дион.Суспензию 8,0 г (0,025 моль) 5-фенил- трпфторметил,2,4,5-тетрагидро-ЗН,5- бензодиазепин,4-диона в 60 мл ДМФА смешивают при перемешивании и охлаждении льдом с 0,8 г гидрида натрия в виде 80/О-ной суспензии в парафине, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, добавляют 3,3 г хлорметилдиметилфосфиноксида и 0,1 г йодида натрия, нагревают 3,5 час до 120 - 130 С, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме. После двукратной перекристаллизации остатка из смеси ксилол-метанол получают 7,5 г (73% ) бесцветных кристаллов, т. пл. 290 - 292 С (разл.).П р и м е р 4. 7-Хлор- (диметилфосфинилметил) -5- (и-метоксифенил) -1,2,4,5- тетрагидро- ЗН,5-бензодиазепин,4 дион,В суспензию 15,8 г (0,05 моль) 7-хлор- (п-метоксифенил) -1,2,4,5- тетрагидро- ЗН,5-бензодиазепин,4-диона в 120 мл ДМФА добавляют при перемешивании 1,4 г гидрида натрия в виде 80%-ной суспензии в парафине, через 30 мин добавляют 6,0 г хлорметилдиметилфосфиноксида, нагревают 3 час до 110 - 120 С, выпаривают раствори- тель в вакууме, растирают маслянистый остаток с ксилолом, перекристаллизовывают кристаллы из смеси толуол-метанол и получают 14,0 г (68%) бесцветных кристаллов, т. пл, 258 в 2 С.П р и м е р 5. 7-Хлор-(диметилфосфинилпропил) -5-фенил,2,4,5-тетрагидро-ЗН,5-бензодиазепин,4-дион.8,6 г (0,03 моль) 7-хлор-фенил,2,4,5-тетрагидро-ЗН,5-бензодиазепин,4-диона размешивают 15 мин с 0,9 г гидрида натрия в виде 80/О-ной суспензии в парафине, нагревают 5 мин при 120 С с 5,0 г 3-хлорпропилдиметил(СН 1-РВ зогде Кили ослоты,в среде ше; Х - галоид льфоновой кисметаллирования я при 0 - 200 С бычными прие и - как указано вы аток алкан- или арилс присутствии агента инертного растворител ляют целевой продукт ОВН 2)пкФ 0 и вы мам г 3СН - Вм-с Составител Карахановиронова Редактор Т. Шаргано Техред Т рректор А. Дзесова Заказ 98 Изд.584 Государственногопо делам изо Москва, Ж,ПодписиССР Тираж 529комитета Совета Министретений и открытийРаушская наб., д. 4/5 ИИ ипография, пр. Сапунова, 2 фосфиноксида, отгоняют растворитель в вакууме, разбавляют остаток большим количеством воды, отфильтровывают непрореагировавшие вещества и многократно экстрагируют фильтр ат метиленхлоридом. Объединенные экстракты упаривают, перекристаллизовывают остаток из толуола и получают 6,7 г (55%) бесцветных кристаллов, т. пл. 199 - 200 С.Аналогично получают 1- (диметилфосфинилметил) -5-фенил-, 1-(диметилфосфинилметил)- 5-(4-метоксифенил) -, 6-хлор-(диметилфосфинилметил) -5-фенил-, 1-(диметилфосфинилметил) -7-фтор-фенил-, 7-хлор-(диметилфосфинилметил) -5-фенил-, 7-хлор-(диметилфосфинилпропил) -5-фенил-, 7-хлор- (диэтилфосфинилметил) -5-фенил-, 7-хлор- (ди-н-пропилфосфинилметил) -5- (2-фторфенил) -, 7-хлор- (диметилфосфинилметил- (2-хлорфенил) -, 7- бром- (диметилфосфинилметил) -5-фенил, 1- (диметилфосфинилметил) -7- трифторметил- фенил-, 1- (диметилфосфинилметил) -7-нитро- фенил-, 1- (диметилфосфинилметил) -7-метокси-фенил-, 1- (диметилфосфинилметил) -8-метокси-фенил, 7-хлор- (диметилфосфинилметил) -3-метил-фенил- и 7-хлор- (2-хлорфенпл) - 1-(диметилфосфинилметил) -3-метил,2, 4,5-тетр агидро-ЗН,5-бензодиазепин,4- дион,Предмет изобретения1. Способ получения 1,5-бензодиазеп общей формулы где К - С, - Са-алкил; К 1 и Кг - одинаковыс или различные, водород плп галоид, трпфторметил, нитрогруппа или С 1 - С.-алкокспгруппа; Кз - водород или С - Сз-алкил; п - 1 - 3, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что производные 1,5-бензодиазепина общей формулы где КК и Кз имеют вышеуказанные значе- О ния, обрабатывают диалкилфосфинилалкильными соединениями общей формулы 2. Способ по п. 1, о тл ич а ю щи й с я тем, что в качестве агента металлирования используют гидрид, амид или алкоголят щелочного или щелочноземельного металла.