Способ получения этаноламипов

1 42 ИВО Сотоз Советских Социаттистицеских Республик(32) Приоритет 07.03,70 (31) Р 2010883.2Опубликовано 25.03.74, Бюллетень Мз 11Дата опубликования описания 12,09.74 1) М. Кл. С 07 с 91/О Йсудврственный комитетСоввта Министров СССРно делам издеретенийи открытий(088,8) 72) Авторы изобретения Иностранцыл Гейнс Больтце, Дитрих Лоренц) Заявитель о ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТАНОЛАМИН- 0,1 или 2;- 0,1,2 или 3, торые облада сится к способу полалканоламинов, кологической активностнение в медицине.получения 1-(3,4-дииноэтанолов общей ни бретение отно производных ют фармаконайти приместен способ-2-аралкилам орые ю и т ценными свойства кси- форО СН-СНг-МН - В- С Н гНО О прямой или разветвленныйми углерода,щих фармакологической где К -2 - 4 атообладапостыл.Однако получе лкил с конденситулы ктив едения формуо в литературе отсутствуют нни этанолам ннов обще Г20 ы (1) ОН (Н ) СН- СН- ХН-А (ГНг),начения;мами углероаУ - вод ил в З-ем, 4-ом и/и Х - гидрении;прямойтомами у или алкил с 1 -и 5-ом илен с мами уг гд ол или разветвленный аглер ода; звестным сповиде соли,ыделяю иде или продукт бодном Целев ом в Изо новых облад могутИзв фенил мулы Предлагается способ получения этаноламюв общей формулы (1), заключающийсятом, что соединение общей формулы где Х имеет указанное значение5 подвергают восстановительному рованию с соединением общей фо ттг и тг имеют указанные низший алкил с 1 - 4 а3П р и м ер 1, 1-(3,4-ди-Оксифенил)-2-1-метил-циклогексилпропил - (1) - амино - эта. нол-(1).9,1 г (0,0537 моля) норадреналина растворяют в 100 мл метанола, добавляют 0,35 г двуокиси платины и предварительно гидрируют при 38 С. Затем, встряхивая при 38 С в незначительно избыточном давлении водорода, прикапывают раствор из 9,2 г (0,526 моля) 4-циклогексилбутанола- (2) в 25 мл метанола. По окончании поглощения водорода отфильтровывают катализатор, упаривают фильтрат при 35 С в вакууме и растирают остаток с небольшиг количеством воды. Далее нерастворимый в воде остаток выкрисгаллизовывают из ацетона,Таким образом, получают 8,8 г (5,5" от теоретического) 1- (3,4-ди-оксифенил) -2-1-метил-циклогексилпропил- (1) - амино - э ганола-(1) с т, пл. 143 С.Г 1 р и м е р 2. 1- (2-Оксифенил) -2- (циклогексилметиламино) -этапол- (1) -гидрохлорид.17,1 г (0,1 моля) 1-(3-оксифенил)-2-аминоэтанолгидрат и 11,2 г (0,1 моля) циклогексанкарбальдегида растворяют в 60 мл метанола и, встряхивая, гидрируют в присутствии 0,2 г двуокиси платины при 23 при небольшом избыточном давлении до окончания поглощения водорода, После отфильтровывания катализатора и упаривания раствора в вакууме при 40 С остаток поглощается в небольшом количестве изопропанола. После эого прибавляют раствор хлористого водорода в эфире. В качестве осадка получают 20,8 г (73% от теоретического) 1- (3-оксифепил) -2- (циклогексилметиламино) -этанол - (1) -гидрохлорида с т. пл, 170 С.Вычислено, %: С 63,00; Н 8,46; К 4,90.СНдзХО НС 1,Найдено, %: С 63,16; Н 8,43; Х 4,89.П р и м ер 3. 1 - (3-Оксифенил)-2-(1-метил-циклогексилэтиламино) -этанол - (1) -гг-аминобензоат,Это соединение получают аналогично способу предыдущего примера из 17,1 г (0,1 моля) 1- (3-оксифенил) - 2 - аминоэтапол- (1) -гидрата и 14,0 г циклогексилацетона, При этом освобожденный от растворителя и катализатора продукт реакции поглощают простым эфиром, эфирный раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия, прибавляют концентрированный раствор рассчитанного количества гг-амипобензойной кислоты в метаноле. Оставшийся после выпаривания остаток выкристаллизовывают из этилацетата. Получают ЗЗ г (77 ого, от теоретического) 1-(З- оксифенил)-2-(1-метил - 2 - циклогексилэтиламино) -этанол- (1) - гг - аминобензоата с т. пл. 127 С.Вычислено, %: С 69,60; Н 8,26; Ы 6,78, С,Н 1 О СгН,(ОНайдено, %: С 69,25; Н 8,25; М 6,45, Прим е р 4.- (3-Оксифенил) - 2-1-метил-циклогексилпропил- (1) -а мино-эта пол- (1) .50 г (0,292 моля) 1-(3-оксифенил)-2-амино 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 этанол-(1)-гидрата и 47 г (0,3 моля) 1-циклогексилбутанола-(2) гидрируют в 250 мл метанола в присутствии 1,5 г двуокиси платины при 24 С до окончания поглощения водорода. Освобожденный от катализатора и растворителя продукт реакции поглощают в изопропано и осаждают, медленно прибавляя эфир. Получагот 102 г (81,5% от теоретического) 1-(3-оксифепил) -2-1-метил - 3 - циклогексилпропил-(1) - амипо-этанола - (1) с т. пл.124 С.Пример 5. 1-(3,5 - Диоксифенил) -2-(1- метил- циклогексилпропиламино) - этанолгг-аминобезоат.18,7 г (0,1 моля) 1 - (3,5-диоксифенил) -2- аминоэтанолгидрата и 17 г (0,11 моля) 4- пиклогексилбутанола- (2) растворяют в 130 мл метанола и гидрируют в присутствии 0,35 г двуокиси платины при температуре 23 С и 560 мм избыточного давления водорода, до окончания поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора раствор сгущают в вакууме при 40 С, остаток поглощают простым эфиром, эфирную фазу промывают водой и прибавляют к ней раствор рассчитанного количества гг-аминобензойной кислоты в метаноле. Затем растворитель отдистиллировывают, а остающийся мазеобразный остаток растирают с водой до кристаллизации. Соединение плавится при 119 - 120 С; выход составляет 35 г (76% от теоретического),П р и м е р 6. 1- (3-Оксифепил) -2-1-метил- (2,2,6-триметилциклогексил) -пропил- (1) - амино-этанол-(1).9,6 г 1-(3-оксифенил)-2-аминоэтанола - (1) и 8,4 г 4-(2,2,6-триметилциклогексил)-бутанола-(2) растворяют в 80 мл метанола, затем прибавляют 0,2 г двуокиси платины и гидрируют при комнатной температуре, После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают в вакууме. Полученный остаток поглощается простым эфиром, его промывают водой, сушат и прибавляют разбавленную соляную кислоту. Осаждают 1-(3-оксифенил)-2- 1-метил- (2,2,6-триметилциклогексил) - пропиламино- (1) -этанол- (1) -гидр охлорид, который после выкристаллизации из изопропанола простого эфира плавится при 171 - 172 С, Выход составляет 12,8 г.Вычислено, %: С 68,20; Н 9,81; Х 3,78; С 19,58.С,Н,Ю, НС 1Найдено, %: С 68,18; Н 9,73; М 4,00; С 1 9,53.П р и м е р 7. 1 - (3-Оксифенил) -2-1-метил-циклопентилпропил- (1) - амино-этанол- (1)- гг-аминобензоат.2,5 г 1- (3-оксифенил) -2-аминоэтанола - (1) и 2 г 4-циклопентилбутанона-(2) растворяют в 50 мл метанола, прибавляют 0,1 г двуокиси натрия и гидрируют под небольшим давлением при комнатной температуре до окончания поглощения водорода, После отфильтровывания катализатора и выпаривания растворителя остаток поглощают диэтиловым эфиром иобрабатывают гг-аминобензойной кислотой. Образовавшийся и-аминобензоат 1- (3-оксифенил)-2-2-метил-циклопентил - пропил-(1)- амино-этанола-(1) плавится после выкристаллизации из этилацетата при 81 С. Выход составляет 3 г.Вычислено, %: С 68,40; Н 8,31; Х 6,65.С,гН,7 ХО, С 7 НгИО,Найдено, %: С 68,40; Н 8,17; К 6,40.П р и м е р 8, 1-(3-Оксифенил) - 2-4-метил-циклогексилпентил- (2) -амино-этанол - (1)- гг-аминобензоат.17,1 г 1-(3-оксифенил)-2-аминоэтанола-(1) и 18,5 г 4-метил-циклогексилпентанона-(2) растворяют в 200 мл метанола, а после прибавления 0,3 г двуокиси платины гидрируют при низком давлении и комнатной температуре водородом, После окончания поглощения водорода реакционную смесь перерабатывают, как описано в примере 7. Полученный таким образом и-аминобензоат 1-(3-оксифенил)-2-4-метил-циклогексилпентил - (2)- амино-этанол-(1) плавится при 195 С.П р и м е р 9, 1- (4-Оксифенил) -2 - 1-метил-циклогексилпропил - (1) -амино - пропанол- (1) -п-аминобензоат.Соединение было получено таким же образом, как в примере 6, из 8,7 г 1-(4-оксифенил) -2-аминопропанол- (1) и 8 г 4-циклогек. силбутанона-(2), Полученный гг-аминобензоат 1-(4-оксифенил)-2-1-метил - 3-цнклогексилпропил- (1) -амино-пропанол - (1) плавится после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты при 106 в 1 С.Вычислено, %: С 69,50; Н 8,69; Х 6,23.С 5 НзЛО 2СНУКО 2.Найдено, %: С 69,45; Н 8,62; К 6,03.П р и м е р 10. 1-(4-Оксифенил) - 2-1-метил-циклогексилпропил-(1)-амино - этанол - иаминобензоат.9,8 г 1-(4-оксифенил) - 2 - аминоэтанола и 8 г 4-циклогексилбутанона - (2) растворяют при добавлении 5,3 г триэтиламина в 100 мл метанола и прибавляют 0,3 г двуокиси платины. Затем гидрируют при низком давлении и комнатной температуре до поглощения теоретического количества водорода. Переработка реакционной смеси осуществляется, как описано в примере 7. Полученный гг-аминобензоат 1- (4-оксифенил) -2 - 1-метил-циклогексилпропил- (1) -амино - этанола плавится госле перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты петролейного эфира при 140 в 1 С.П р и м е р 11. 1- (3 - Оксифенил) -2 - (1-метил-циклогексилпропиламино) -этанол - (1)- гг-аминобензоат.0,5 г 10% -ного палладий/на угле - катализатора активируют при температуре 40 С и давлении водорода 560 мм в 20 мл метанола. Затем добавляют раствор из 3,2 г (0,01 моля) 2- (1-метил-циклогексилпропил амино) - 3 - оксиацетофенонгидрохлорида в 30 мл метанола и продолжают гидрирование до окончания поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора растворитель 5 удаляют в вакууме, масляный остаток доводятразбавленным водным раствором бикарбоната калия до рН 8,4, а смесь экстрагируют простым эфиром. После высушивания эфирной фазы над сульфатом натрия к последней при бавляют раствор рассчитанного количестваи-амипобензойной кислоты в эфире. Получают 3,5 г (83% от теоретического) 1- (3-оксифенил) -2 -(1-метил - 3 - циклогексилпропиламино) -этанол- (1) -пара-аминобензоата,с т. пл.15 124 С,Предмет изобретен ия Способ получения этаноламинов общей фор- мулы ХОН ( Н Ъ)пСН СН ЫН- А (щг щ 25 или их солей, отличающийся тем, чтосоединение общей формулы ОН Х-ГН Н, ИН 240 45 где Х имеет указанное значение,подвергают восстановительному конденсированию с соединением общей формулы ОФН,1, В - С - у(СН,) 50 55 где т и гг имеют указанные значения; В - низший алкил с 1 - 4 атомами углерода;У - водород или алкил с 1 - 2 атомами 60 углерода,с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. где Х - гидроксил в З-ем, 4-ом и/или 5-ом50 положении;Л - прямой пли разветвленный алкилен с1 - 6 атомамн углерода;т - 0,1 илп 2;гг - 0,1,2 или 3,