Способ получения интропроизводных 3, 4-диазафеноксазина

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик 1 ополнител т. свид-ву Заявлено 03.06. 71 (21) 1666 110/23 М. Кл.7 Й 87/5 73 51/О нением заявки М рисо Государственный номит Совета Министров ССС оо делам изооретеиий н открытий,08.7 2) Авторы Н. В. Савицкая, Т, В, Гортинская, В, Г. Ньгркова, И, Н изобретения Т, Ф, Андрюшина, Л, Н, Бондарь и М, Н, Шукина а,(71) Заявитель В ный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе 1 Х 3,44) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОПРОИ ДИАЗАФЕНОКСАЗИНА 2где К - атом водорода, алк Изобретение относится к новому способу получения нитропроизводных 3,4-диазафеноксазина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в меди цине в качестве фармпрепаратов.Известен способ получения нитропроизводных 3,4-диазафеноксазина из 3,4,6-трихлорпиридазина и 5-нитро-(алкил- или диалкиламиноалкил)-аминофенолов, полученных шелочным гидролизом 3-алкил- или 3-диалкиламиноалкил-нитробензоксазолонов, Однако этот процесс является многостадийным с невысоким выходом целевого ппа, группа - ОСН СН й (С Н )2 5 21 в которой Х - атом кислотом галогеРуппа Ы м, что соединения обшей фо чаюшиисямулы-хлор-нитро- -3, 4-диазафеазолон, состав а, например, выход 2 диметиламинопропила, считая на бензок,6%.лью повышения жход а целевого прьучения нитросазина общей едлагают способ пол ных 3,4-диазафенок 1 В де й и К имеют указанные значения,нитрованию концентрированнойлотой (предпочтительно Д 1,4 одвергают зотной кис ри 20-70 онентов 1 ении комС и мольном соо1,3-10. продукт418035 10 15 П р и м е р 1. 2-Хлор-нитро,4 диазафеноксазин,К суспензии 13,2 г (0,0601 моль)2-хлор,4-диазафеноксазина в 60 мл уксусной кислоты прибавляют по каплям при охлаждении в течение 15 мин раствор 5,62 мл(0,084 моль) азотной кислоты ( с( 1,4) в60 мл уксусной кислоты при температурене выше 30 С, Дают выдержку 6 час приоэтой же температуре, Реакционную массувыливают в 260 мл ледяной воды, отфильтровывают, промывают водой. Перекристаллизовывают из диметилформамида,Получают 9,1 г (57,4%) продукта желтого цвета, который не плавится до 330 С,Найдено,%: С 45,20; Н 2,0; М 21,2;С 1 13,19,С Н С 1 М О10 15ЗЬВычислено,%: С 45,47; Н 1,9; И 21,17С 1 13,4,П р и м е р 2, 2-Хлор 7-нитро-метил,4-диазафеноксазин,К. раствору 15 г (0,0643 моль) 2-хлор-метил,4-диазафеноксазина в 30 млуксусной кислоты при комнатной температуре прибавляют по каплям раствор 6,1 мл45(0,091 моль) азотной кислоты ( с( 1,4)в 25 мл уксусной кислоты и оставляют насутки при этой же температуре, Реакционную массу выливают в лед, выделившийсяосадок желтого цвета отфильтровывают, промывают водой,Получают 16,5 г (91,7%) продукта; т, пл,о303 С (разложение),Спектры ПМР и ИК этого соединенияидентичны спектрам 2-хлор-нитро-метил,4 диазафеноксазина, полученного из5-нитробензоксазолона,Найдено,%: С 47,44; Н 2,43; С 1 12,97;М 19,88,П р и м е р 4. 2-(4-Метилпиперазинил)-2-нитр о-метил-З, 4-диазафенокса зин,С Н С 1 й О 11 7 оРеакцию можно проводить при 20-70 Св присутствии уксусной кислоты,В случае проведения реакции в избыткеазотной кислоты предпочтительна темпераотура 30 С,Целевой продукт выделяют известнымспособом.Предлагаемый способ позволяет получать нитропроизводные 3,4-диазафеноксазина в одну стадию с повышенным выходом целевого продукта, например выход2-хлор-нитро-( 3-диметиламинопропил)-3,4-диазафеноксазина, считая на бензоксазолон, составляет 28,2%. 4Вычислено,%; С 47,41; Н 2,53; С 112,73,И 20,11. Пример 3,А, 2-Хлор-нитро-(3-диметиламинопропил)-3,4-диазафеноксазин,18,28 г (0,06 моль) 2 хлор-(3-диме тила мин опр опил) -3, 4 диазафеноксазина растворяют при 60 С в 40 мл уксуснойкислоты, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют по каплям раствор 20 мл(0,290 моль) азотной кислоты ( 4 1,4)в 64 мл уксусной кислоты и оставляют насутки при той же температуре, Реакционную массу выливают в 400 мл ледянойводы, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают 10 оо-ным раствором щелочи, затем водой,Получают 18,74 г (86%) вещества желотого цвета; т. пл. 199-200 С (из бутанола),Проба смешения с 2-хлор-нитро-(З-диметиламинопропил)-3,4-диазафенонсазином, полученным из 6-нитро-(3-диметиламинопропил)-бензоксазолона, не даетдепрессии температуры плавления,Найдено,%: С 51,12; Н 4,81; С 1 10,04;М 19,89,15 18 5Вычислено,%: С 51,50; Н 4,61; С 110,14;Й 20,03,Дигидрохлорид получают обычным способом; т. пл. 275 С (разложение). Найдено,%: С 42,30; Н 4,46; 16,60;С 24,88. С Н СЛ О 2 НС 1Вычислено,%: С 42,60; Н 4,28; М 16,65;С 1 25,16,Б, К 154 мл (2,23 моль) азотной кисолоты (ц, 1,4) при температуре не выше 30 Сприбавляют в течение 30 мин 70 г (0,229моль) 2-хлор-(3-диметиламинопропил)-3,4-диазафеноксазина и оставляют на 2час при комнатной температуре, Полученныйраствор приливают постепенно к 400 мл воды при 0-5 С, выделившуюся азотнокислуюосоль при этой же температуре обрабатывают 10%-ным водным раствором едкого натрадо рН 9-9,5, Реакционную массу выдержиовают при 5-10 С 1 час, осадок отфильтровывают и промывают водой, Получают 77 го418035 10 К А 1 Кф 1 г 1 лА 1 К ОГ" Изд. М 304 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Заказ 6288 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 5К 11 мл (0,164 моль) азотной кислоты (с 1 1,4) при температуре не выше 30 Со прибавляют 5 г (0,0168 моль) 2-(4-метилпиперазинил)-10 метил,4-диазафеноксазина и оставляют на 2 час при комнатной температуре. Раствор выливают в 40 мл ледяной воды и образующуюся суспензиюоазотнокислой соли при 10 С обрабатывают 10%-ным водным раствором едкого натра до рН 9,5, Желтый осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 4,6 г (80,5%) вещества желтого цвета; т. пл, 236-237 С.о15 Проба смешения с 2-(4-метилпиперазинил)-7-нитро-метил,4-диазафеноксазином, полученным из 6-нитро-метилбензоксазолона, не дает депрессии температу 20 ры плавления,Найдено,%: С 55,91; Н 5,22; М 24,20.Вычислено,%: С 56131 Н 531 1 Ч 24 55 Дигидрохлорид 2-(4-метилпиперазинил)- И -2-нитро-метил,4-диазафеноксазин получают обычным способом, Не плавится вьюше 300 С. Найдено,%: С 45,79; Н 5,23; С 1 16,68.3016 20 6 3 2Вычислено,%; С 46,27; Н 4,85; С 1 17,07,П р и м е р 5, 2-(2-Диэтиламиноэтокси)-7-нитро-метил,4-диазафеноксазин,К 11 мл (0,164 моль) азотной кислоты ( й 1,4) при 30 С прибавляют 5 г(0,0159 моль) 2-(2-диэтиламиноэтокси) - 4010-метил,4-диазафеноксазина и оставляют на 2 час при комнатной температуре,Раствор выливают в 40 мл ледяной водыои при 10 С обрабатывают 10%-ным водным раствором едкого натра, Светло-желтый осадок отфильтровывают и промываютводой.Получают 5,51 г (96,5%); т, пл, 169 о170 С (из бензола),Найдено,%: С 57,12; Н 5,89; 11 19,22, 5017 21 5 4Вычислено,%; С 56,81; Н 5,89; Я 19,49,Дигидрохлорид 2-(2-диэтиламиноэтокси)-7-нитро-метил,4-диазафеноксазин55получают обычным способом, Не плавитсяовыше 300 С,6Найдено%. С 47,31; Н 5,29; й 1616,Вычислено,%; С 4734; Н 5,37; М 16,24. Предмет изобретения Способ получения нитропроизводных 3,4-диазафеноксазина общей формулы где К - атом водорода, алкил, группа в которой А 11 - алкил, 11 = 2,3, а 31атом галогена, группа -ОСН СН Й (С Н )2 2 2 52 группа в которой Х - атом Ы .л. кислорода, группа -СН - или -Н 11 - СН2 3 с выделением целевого продукта известным способом, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода, соединение общей формулы где К Я имеют указанные значенияи1подвергают нитр ованию концентрир ованнойазотной кислотой при 20-70 С и мольномсоотношении компонентов 1:1,3-10,2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что реакцию проводят в присутствии уксусной кислоты,З.Способпоп, 1, отличающийс я тем, что реакцию проводят в избыт ке концентрированной азотной кислоты при 30 С.