415873

( 4 Б ОПИСАН И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(5 л. С 070 39/00 8.04.69 (31) 5258/6 сударственный комнте овета Министров ССС ллетень5.0,2,74.(71) Заявител Иностранная фирм Сандос АГ (Швейцария)ласти получеинового ряда, ние в фарма- Использоваимии реакции ние относипроизводиогут найтий про мышной в орга тся к об ых пир ид примене ленности,нической хциклизации применительно к пиридинового ряда дает возмо чить (4 аКБ, 55 Р, 953/с) - и 9 И 5) -1,3,4,4 а,5,9 Ь-гекса гидро индено,2-с -пиридины общей где К), К, и Кз - водород или К, представяет собой водород, низшую алкил-, алкенил-, ли алкинилгруппу, Ке - хлор, бром, фтор 20 или нисобойалкилт шая алкилгруппа и Ка представляет д, хлор, бром, низшую алкил-, коксигруппу или трифторметил. о-, ал оложени доро 4 а/9 б транс4 а/9 Б цис4 а/9 б цис трансцис Изобрете ния новых которые м цевтическо ние извест Обозначение415873 4Предлагаемый способ получения соединений обшей формулы 1 заключается в том, чтосоединения общей формулы Па, 11 о, или 11 с л- Я 1 ч 1.1 г 1 Ф с екриста) -7-хлро-ме тилл) ме бсолютным есколькими 73 агния наслаиваютураном и травят тетрагидро где Яь К, и К; имеют указанные выше значения, или смесь соединений 116 и Пс подвергают циклизации с помощью полифосфорной кислоты.Циклнзацио проводят в данном случае в инертном при реакционных условиях растворителе, например в циклическом углеводороде, таком как бепзол, толуол, ксилол илн тетралин, при температурах приблизительно 80 - 150 С в течение 1 - 10 час,По предлагаемому способу получают смеси изомеров, причем, в зависимости от заместителей, преобладают (4 аЛ 5, 55 Л, 965 Я)- или (4 аЯЯ, 55 Я, 9 И 5)-соединения, которые могут быть разделены на их отдельнье изомеры,П р и м е р 1, (4 аг 5, 5 БЛ, 905 Л) -7 хлор-пхлорфенил,3,4 Аа,5,9 а - гексагидро - 2-метил Н-индено,2-с-пиридин.4 г 4-п-хлорбензилиден-и-хлорфенил-метилпиперидина разогревают в 35 г полифосфорной кислоты в течение 4 час в масляной бане с температурой в 110 С. Затем реакционную смесь при перемсшивании наливают в смесь из 3 кг льда и 1500 мл метиленхлорида, После этого нейтрализуют смесь концентрированным натровым щелоком, отделяют органическую фазу и взбалтыванием извлекают водную фазу еще три раза, употребляя по 1000 мл метиленхлорида, Промывают органические экстракты водой, сушат их над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении, Перегоняют маслянистый остаток в высоком вакууме, причем главная фракция превращается в масло при 195 - 200 С/0,01 торр.Кристаллическая часть, полученная из ацетонитрила, представляет собой смесь изомеров с т. пл, 95 - 110 С. С помощью фумаровой кислоты в этанолс получают из нсе фумарат с т. пл. 224 в 2 С, и распределением этой соли между простым диэтиловым эфиром и 2 У натровым щелоком, высушиванием эфирной фазы над сульфатом магния и удалением растворителя получают названное в заголовке соединение, которое плавппгся нри 20 112 - 114 С после пер ллизации изн-гексана.Пример 2. (4 аКБ, 55 Я, 9 ЬЯБ орг-хлорфенил,3,4,4 а,5,91 г- гексагид2 Н-индено,2-с -пиридин.25 Изготовление названного в заголовке соединения проводят аналогично примеру . После отделения фумарата полностью сгущаютматочный раствор фумарата при пониженном давлении и распределяют остаток между30 п 1 зостым диэтиловым эфиром и 2 Л натровымщелоком. После высушивания и сгущенияэфирной фазы перекристаллизозывают остаток из н-гексана, причем получают (4 ай 5,55 Л, 9 ИЯ) -7- хлор-и-хлорфенил - 1,3,4,4 а,5,- 96-гексагидро-метилН-индено - 1,2-с 1-пиридин с т. пл, 122 - 125 С. Исходные продукты получают следующим образом, описаннымниже.П р и м е р 3. 4-г-Хлорбензилиден-и-хлор 40 фенил-метилпиперидин (изготовление попримеру 4) разогревают в 180 г 90%-ной метансульфокислоты в течение 15 мин в масляной бане с температурой 100 С,После охлаждения до комнатной темпера 45 туры наливают реакционную смесь на лед,доводят ее 5 Х натровым щелоком до щелочной реакции и извлекают ее три раза взбалтыванием, употребляя 400 мл простого диэтилового эфира. После высушивания эфир 50 ного экстракта над сульфатом магния отгоняют растворитель полностью и прибавляютк маслянистому остатку вычисленное количество фумаровой кислоты. После охлаждения выкристаллизовывается названное в за 55 головке соединение как гидрогенфумарат ст. пл. 190 - 191 С.Основание, которое употребляют при циклизации, получают распределением гидрогенфумарата между простым диэтиловым эфиб 0 ром и 2 У натровым щелоком.При мер 4. 4-(и-хлор-к-гидроксибензи3-п-хлорфенил-метилпиперидин (для прира 3).415873 25 Кз дород, н группу, алкилгр д, хлор, лтио-, тлича ей форм 30 где Кь Кг и ляет собой во или алкинил или низшая собой водоро35 алкил-, алки фторметил, о динения общ Д -Н,С НО СЕ 1 где Й, Ег и значения, или циклизуют с п ты с последую дукта(4 аЮ40 ниемстным 5кристаллами йода. Затем прибавляют по каплям раствор 574 г и-хлорбромбензола в 12000 мл абсолютного тетрагидрофурана так быстро, чтобы реакция продолжалась.Затем кипяяг реакционную смесь еще полтора часа с обратным холодильником и при температуре флегмы прибавляют к возникшему растворуриньяра раствор 169 г сложного эфира 1,2,3,6-тетрагидро-метилзоникотиновой кислоты в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана. После этого разогревают реакционную смесь еще 75 мин с обратным холодилыником,затем охлаждают ее до 10 С ипри перемешиванин прибавляют ее к смеси 420 г хлорида аммония, 1000 мл воды, 1000 г льда и 1000 мл метиленхлорида, Определяют органическую фазу, и взбалтыванием извлекаюг водную фазу еще три газа с помощью 500 мл метиленхлорида. Промывают соединенные органические фазы водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении, Перегоняют маслянистый остаток в высоком вакууме, причем 4-и-хлорбензоил-и - хлорфенил - 1-метилпиперидин превращается при температуре 220 - 230 С/0,06 торр. Соединение, полученное в кристаллической форме из смеси метиленхлорида и пентана, имеет т. пл. 118 в 1 С.б) к раствору 104 г 4-и-хлорбензил-ихлорфенил-метилпиперидина в 700 мл этанола прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 22 г борогидрида натрия и 3,5 г едкого натра в 70 мл воды с тем, чтобы внутренняя температура не поднялась выше 40"С. Перемешивают реакционную смесь 2 час при температуре 40 С и 3 час при 70 С, и после прибавления 100 мл метанола по каплям вы - имеют указанные выше месь соединений 11 Ь и 11 с ощью полифосфорной кислом выделением целевого продерживают еще 30 мин при 70 С, Затем сгу щают реакционную смесь при пониженном давлении досуха и распределяют остаток между 1000 мл воды и 1000 мл метиленхло рида. Отделяют органическую фазу, и взбалтыванием извлекают водную фазу еще два раза с помощью 500 мл метиленхлорида. Сушат соединенные экстракты метиленхлорида над сульфатом магния, отгоняют раствори тель при пониженном давлении, и маслянистый остаток - сырой 4-(и-хлор-а-гидроксибензил) -З-и-хлорфенил-метилпиперидин, до водят из ацетона до кристаллизации. Получают продукт с т. пл. 140 - 142 С.15Предмет изобретенияСпособ получения (4 аЯ 5, 55 Я, 9 Ь 5 Я) - и(4 аЯ 5, 55 Я, 9 И 5) -1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро- фенил -2 Н- индено,2-с - пиридинов общей 20 формулы одород или К, представизшую алкил-, алкенил-, Кг - хлор, бром фтор уппа и К, представляег бром, фтор или низшую алкоксигруппу или триющийся тем, что соеулы 11 а, 11 Ь или 11 с в виде смеси (4 аР 5, 55 Р, 9 Ь 5 Я)- и 55 Я, 9 И 5)-соединений или разделеследней на отдельные изомеры извеприемами.