Способ получения кортизон-ацетата

/ гиюащ О К АВТОРСКОМУ СВИДЕ инникова, В. С. Мурашевф, Я. Лейбельман КОРТИЗОН-АЦЕТАТ СПОСОБ ПОЛУЧЕ Заявлен марта 1956 г. за258 С,454 здравоохранения СССР о в Министерство П редметом изобретения является способ получения кортизон-ацетата из 11 х-оксипрогестерона.Известный способ, получения кортизон-ацетата ио схеме Дьерасси- -Галлахеоа имеет ряд существенных недостатков и непригоден для промышленного использования.Описываемый способ является оолсе простым и григоден дя промышленного осуществления; способ позволяет повысить выход целевого продукта до 12,3 14,6% от теории, что в 3 раза презышает выход по методу Дьерасси -Галлахера.Особенность способа закгочается в том, что гидрироваиие 11 х-оксиирогестерона ведут в пиридине, полученньй прегнанолх-дион,20 окисляют хромовой смесью до прегнантрион-З, 11, 20, пиридиновый раствор которого постепенным прибавлением борогидрида натрия восстанавливают в прегнаиол.Зх-дион, 20. 1 оследний превращают в энолацетат, который окисляют надфталевой кислотой. Последующее омыление дает прегнандиол-Зххдион, 20.Прегнандиол-Зх - 17 х - дион - 11, 20 бромируют в меаиоле диоксандибромидом и иолучаюг 21-бромпрегнандиол-Зх, 17 х-дион,20, который Окисг 51 от в 1 стано,с И-б 1)омсукциниидох. Из выделенного 21-бромпреганолх- Приона,11, 20 путем ВзяимодейсИИ 5 с ацетаОм кялия полу ч яот яцетят диги 1)окортизоня и бромируют его и яцетят 4-бромдигидрокортизон; Оромированис ведут диосаидибромидом в диоксане, димеилфомахигс или в смеси диметилформамида и чстыреххлористого углерода. 1 ревращение ацетата 4-оромдигидрокортизона в кортизон-яцетят производят известными гриехязи.Способ осуществляется следую- ШИВ Обрч 301 Гидририеание 11 х -оксипрогестерона30 г окиси иалладия на углекислом кальции восстанавливают водородом в 500 иг чистого перегнанного пиридина при 1,5 ат и комнатной температуре. По окончании восстановления катализатора загружают раствор 300 г 11 хоксипрогестерона (т. пл. 165,5 - 166,5");х 11 з 178 (11 о-ный раствор Н. Суворов, Ж. Д. О Л. В. Соколова РЕТЕНИЯТЕЛЬСТВУв хлороформе) в 960 .ял пиридина, Гидрирование ведут при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение примерно 20 час., причем поглощается 21,45 л водорода, после чего поглощение водорода прекращается.По окончании восстановления пиридиновый расвор ыли пао Б охлажденный до температуры 0 10",-ный раствор соляной кислоты. Вышьчпий осадок отфигы ровываот и промывают водой до нейтральной реакции.Получают 263,5 г прегнапогхдиона,20 с т. пл. 83 84 .Воднып маточник экстрагируют хлороформом. Хлороформ отгоняют досуха в вакууме. Получают 23 г смолистого вещесва, которое окисляют отдельно от основной массы.Окисление прегнанолз,- диона,20263,5 г прегнано,-11 х-диона,20 растворяют в 2635 ял х. ч. уксусной кислоты и при быстром перемешивании к этому раствору прибавляют раствор 83 г двухромовокислого калия в 790 .ил воды и 132 лил концентрированной серной кислотъ.По окончании реакции реакционную массу выливают в охлажденный до 0 10%-ный раствор серной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промываот водой до нейтральной реакции. Получают 527 г влажного вещества, которое кристаллизуют из спирта.Получают 198,5 г прегнантриона-З, 11, 20, т, пл, 149,5 - 151,5,"0аъ=127" (1%-ный раствор в хлороформе). Путем окисления продукта гидрирования из маточников получают еще 13,8 г прегнантриона,11,20, Общий выход 76,6% (по двум стадиям).Восстановление прегнантр иона,11,20100 г прегнантриона,11,20 растворяют в 200,мл пиридина и прибавляют 36 лил воды. Реакционный раствор охлаждают до температуры 20 и к нему при перемешивании прибавляют раствор 14,4 г борогидрида натрия в 600 лил пири- дина в течении 7 час, при температуре 20.После прибавления всего количества пиридинового раствора боропдрида натрия реакционную массу перемешивают в течение двух часов при температуре 20, затем постепенно в течение двух часов выливают в 1 О л 5%-ной соляной кислоты (температура от минус 5 до 0). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 5%-ной соляной кислотой и водой до нейтральной реакции на лакмус. Сушат в сушильном шкафу при температуре 50.Получают 84 г белого осадка. Солянокислый раствор и промывную воду экстрагируют хлороформом.Хлороформ отгоняют в вакууме. Остаток растирают со 100 лл эфира, Выпавшие кристаллы отфилы ровывают и промывают эфиром. Получают 9,44 г белых кристаллов, которые присоединяют к основному продукту, Кристаллизацию ведут из бутилацетата,Общий выкод прегнанол-За-диона,20 67,7 г, т. е. 67,7% от теоретического. ". пл. 168,5 - -170,5", ф - 99,0 (1%-ный раствор в хлороформе).Полу чение энола 1 етата и окисиВ колбу с дефлегматором загружают 50 г прегнанол-За-диона,20 с т. пл. 168 - 170, 5 г моногидрата п==толуолсульфокислоты и 1 л уксусного ангидрида. От раствора отгоняют за 5 час. 610 лил смеси уксусного ангидрида с уксусной кислотой. Остаток ангидрида отгоняют в вакууме при температуре бани 60 - 80,Оставшееся вещество растворяют в эфире, филыруют, раствор промывают охлажденным до тем. пературы 0 бикарбонатом натрия,Эфир отгоняют. Полученную после энолизации кристаллическую массу растворяют в 100 мл сухого хлороформа, К раствору прибавляют 454 мл холодного раствора мононадфталевой кислоты в эфире(21%) и оставляют на 3 часа при комнатной температуре, затем к раствору прибавляют 1000 мл хлороформа и промывают холодным 2%-ным раствором едкого патра и водой.Хлоформ отгоняют в вакууме.17 олученссе прегнандиол-Зх, 17 хдиона,20 Полученное после окисления масло растворяют в 3700 мл 96%- ного этилового спирта. При перемешивании прибавляют раствор 71,5 г едкого натра в 3450 мл воды и оставляют на 50 мин. при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционный раствор нейтрализуют при перемешивании 630 мл раствора соляной кислоты (1:4). Эктрагирусот хлороформом, Хлороформ отгоняют в вакууме.Технический прегнандиол-За, 17 х-дион, 20 растворяют при кипении в 100 сл дихлорэтана и к раствору прибавляют 300 лсл кипящего четыреххлористого углерода. Выпавшие кристаллы отфильровывают, промывают четыреххлористым углеродом и сушат в вакууме при температуре 50.Получают 29 г прегнандиол-За, 17 а-диона,20 с т. пл. 194 - 196; аф. - 62,06 (в 1%-ном растворе ацетона).Из маточника получают еще 3,6 г прегнандиола-За, 17 а-диона, 20 с т. пл. 194 - 196,5.Общий выход прегнандиола-За, 17 а-диона,20 62% от теории.Бромирование прегнандиола,П х-диона,2020 г прегнандиола-За,17 а-диона,20 растворяют в 400 мл х. ч. метанола. К этому раствору при комнатной температуре в течение пяти часов прибавляют раствор 14, 24 г диоксандибромида в 50 мл метанола. Затем раствор выливают при перемешивании в ледяную воду. Выпавший осадок бромида отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и кристаллизуют ,из этилацетата,Получают 17, 63 г 21-бромпрегнандиогс-Зх, 17 а-лио;са,20 с т. пл.173- -175;,х 68,55 (1%-ный раствор в хлороформе).Матоник от кристаллизации упаривакт и вакумме досуха. Остаток (о,бс 2) рссОр 5 по В 5/ мл уксусной кислоты, 1, раствору при перемешпвании прибавгсяот о,67 г цинковой пыли и перемешивают массу при комнатной температуре в течении 1 часа. Затем цинк отфильтровываюг. Фиссырат выливают в воду.Получают 3,26 г прегнанол-Зх,17 а-диона,20 с т. пл. 198200; аф 68,88 (в 1%-ном растворе),Общий выход 21-бромпрегнандиосс-За, 17 х-диона,20 (с учетом возвращенного 17 х-оксисоединения) равен 86% от теоретического.Окисленссе 21-бромсгрегнандссв,.-3 х,17 х- диона,205 г 21-бромпрегнандиол-Зх, 17 адиона,20 растворяют в 130 мл х. ч. метанола, прибавляют 1,5 г Х-бромсукцинимида и 160 мл воды. Реа кцион ную смесь оставляют на 18 час. при комнатной температуре в темноте,Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом и сушат в вакуум-эксикаторе над серной кислотоп.Получают 3,74 г 21-б ромп регнанолх-триона,11,20, т, пл. 219 - 219,5 (с разложением) х 11 - . 77,7.Выход 75% от теории.Метаноссьный раствор выливаютв ледяной 1%-ный раствор бисульфита натрия.Выпавший осадок сушат и кристаллизуют из дихлорэтана.Общий выход 21-бромпрегнанол 17 а-триона 3,11,20 составляет 84% от теоретического.Одновременное бромированиеи окисление прегнандссолх, 17 хдиона,2020 г пре нандиол-Зх,17 х-диона,20 растворяют в 400 мл метанола.К полученному раствору прибав.сяют при комнатной температуре (20) раствор 14,24 г диоксандибромида в 50 гсл метанола в течении 5 час,15 мин. После прибавления всего количества раствора диоксандибромида проверяют отсутствие брома на иодкрахмальную бумажку. Прибавляют водныи раствор бикарбоната натрия (4,8 г бикарбоната натрия в 80 лл воды) до нейтральной реакции. Реакционную массу охлаждают до 20", прибавляют 22, 18 г И-бромсукцинимидя и оставляют на 18 час. в темноте при комнатной температуре.Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом (50,чл), сушат вакуумэксикаторе над серной кислотоп.Получают 14,79 г, т, пл. 211,5 - 212 (с разложением).Выход 21-бромпрегнанола-трио на,11,20 соста ля ет 60,7 Л от теоретического.Получение ацетатадигидрокортизона15 г 21-бромпрегнанолх-триона,11,20 растворяют в смеси 338 лл абсолютного ацетона и 113.ил абсолютного этилового спирта при нагревании, Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры (20") и прибавляют 8,05 г сухого иодистого натрия. Реакционную смесь оставляют на 15 мин. темноте.К смеси 18 г безводного ацетата калия в 18,цл ледяной уксусной кислоты приоаляют спиртово-ацетонный раствор 21-иодида и 37,6 лл абсолютного ацетона. Кипятят в токе азота в течение трех часов. Затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в 4,883 л воды при температуре 0 при перемешианин, которое продолжают еще 30 мин.Выпавший осадок отфильтровывают. промывают водой до нептральной реакции и сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают 12,85 г технического продукта, который кристаллизуют из бутилацетата.В результате очистки получают 11 44 г ацетата дигидрокортизона, т, пл, 225 -226, 21-. 81,4 (1%- ный раствор в ацетоне).Общий выход - 80,4 М от теоретического. Бро,яирование аиетатадиеидрокортизонаВариант 1. Раствор 0,27 г свежеприготовленного диоксандибромида в 2,5 лл чистого четырех- хлористого углерода прибавляют по каплям при перемешивании к раствору 0,44 г ацетата дигидрокортизона с т. пл. 223,5 -224 в 1 лил диметилформамида и 1,5 лил четыреххлористого углерода.Предварительно к этому раствору добавляют 10 яг паратолуолсульфокислоты. Прибавление раствора диоксандибромида продолжается в течение четырех часов.Затем реакционную массу перемешивают в течение 30 мин. при комнатной температуре, после чего охлаждают ледяной оане в течение 30 мин,Получают 0,306 г ацетата 4-бромдигидрокортизона с т. пл. 195; ),Д=:107",Все маточники собирают, упаривают в вакууме, растворяют в 50- кратном количестве уксусной кислоты и восстанавливают с помощью цинкооп пыли при комнатной температуре. Цинковую пыль отфильтровыают и полученный уксуснокислын растор ацетата дигидрокортизона ылиают в 10-кратное количество воды.Получают 0,15 г ацетата дигидрокортизона с т. пл. 223 224.Выход ацстата 4-бромдигндрокортизона с учетом возвращенного ацетата составляет 88 Л от теоретического,Вариант 2. К раствору 0,55 г ацетата дигидрокортизона в 11 ял чистого диоксапа при перемешива- нии прибавляют в один прием раствор 0,33 г диоксандибромида в 7,5 лл чистого диоксана.Перемешивание и ри комнатной температуре продолжают в течение 20 мин., после чего при перемешивании и охлаждении добавляют водный раствор бикарбоната натрия (0,13 г в 37 лил). Через 30 мин. хлопьевидный осадок бромида отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и растирают со смесью ацетон-эфира.,е 106380 Предмет изобретения Отв. редактор И. В, Макаров Стандартгиз. Полп. к печ, 28/7-1958 г. Объем 0,312 п, л. Тираж 300. Цена 75 кои. культуры Чувашской АССР. Зак.179 После охлаждения в течение двух часов получают 0,46 г ацетата 4-бромдигидрокортизона с т. пл.193 194 .Выход 70", от теоретического. Маточник упаривают и бромид восстанавливают в уксусной кислоте цинковой пылью.Получаот 0,08 г ацетата дигндрокортпзона с т. пл, 220 222-.Выход ацетата 4-бромдигидрокортизона с учетом ооратного ацетата составляет 81,7 " от теоретического.Вя риа нт 3. Раствор 5,55 г свежеприготовленного диоксандибромида в 34 .тл диметилформамида медленно, по каплям, прибавляют при комнатной температуре в течение 9 - 10 час. к раствору 9 г ацетата дигидрокортизона (т. пл. 225 - 226) и 78,5 гл диметилформамида, к которому предварительно добавляют 179 лг моногидрата и-толуолсульфокислоты. После прибавления всей смеси добавляют 55 лл воды в течение 20 мин.Реакционную смесь охлаждают в ледяной банетечение 30 мин. и выпавшее вещество отфильтровываот. Его промывают двумя порциями холодной воды по 19,5 ял, 19,5 лл, холодного спирта и двумя порциями холодного эфира по 19,5 ял.Полученный бромид сушат в вакуум-эксикаторе над концентрированной серной кислотой, растирают со смесью ацетон-эфира. Голучают 7,9 г 4-бромпроизводного с т. пл, 195, х 1 о - =106"; 107.Выход составляет 73,5 М от теоретического.Маточник после отделения бромида от реакционной среды выливают в воду, выпявшие кристаллы Гор. Алатырь, типография2 Министерства отфильтровьпают и, объедив с криста,гическил вецеством, полученным от упаривания латочнися после растирания оромида, пускают ня поссянов.ение в уксусной " Ислоте пни ком. Пол у чают 1,25 г аце.- тата дигидрокортнзопа с т. пл.224 225.Выход яцетята 4-бромдгидрокортизона с учетом возвращенного ацетата составляет 85,5" от теоретического.Превращение ацетата 4-бромдпгидрокортизойя и ацетат кортнзоня вед т по метод Еендагля. Способ получения кортизон-ацетата, отличающийся тем, что, с целью уьелпчения выхода и упрощешгя синтеза целевого продукта, 11-с;.прогестерон подвергают гидрированио в пиридине, окисление прегнаног-диона,20 проводят хромовой смесью, при восстановлении прегнантриона,11, 20 к пиридиновому раствору последнего постепенно прибавляот раствор борогидрида натрия, при получении прегнандиог 1-3 х,17 х-диона,20 применяют свободный кярбинол и окисление энолацетата ведут надфталевой кислотой, бромированиепрегняндиога-Зх,17 а-диона, 20 и окисление полученного 21- бромпрегяндиог-Зх,17 х-диоа,20 ведут в метаноле соответственно диоксяндибролидом и Х-бромсукцинимидом, ацетат дигидрокортизона получают из 21-бромпрегнанол 17 а-триона,11,20 путем взаимодействия с ацетатом калия, бромирование ацетата дигидрокортизона в ацетат 4-бромдигидрокортизона ведут диоксандибромидом.