396020

,1971 ( 1666805/1709958123-4) аявлсн М 7672/70, Шьсйцария973. Бюллетень Ло 35 риоритет 25 Л.1970 публиковано 23,7111 осударственный комитвСовета Министров СССРпо делам изобретений УДК 547,759,07(088,8 ткрытии,овання опс;Ня 26.Х 11.97,Дат Авторыизобрстсния Иностранцы Гостели и Вальтер 1 Ииндля фирмаЙги АГария) Заявител СПОСОБ ПОЛУЧЕ РОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОГЕПТЕНХ СОЛЕЙ ется спосоо получени 51 нОВых проиклогоптена, которые могут найти в фармацевтической промышленолен заключается в том, что гидролнзуюсади и ение общей фс р мулы вание известной и гидролиза при циклогсптсна п иения общей фо в органическои химснитсльно к проозволило полчить Омль 1ътнт Х где Лс -- ацильныплоты;Х - имеет укаПолученные соед ны В виде Основан 1 щью нсорганпчсско ты в сост:.етствующГ ИСХО Ч НЫХ СОСД является п рсдпочт кароони ьнои гпт пп боннльнс". группой занные значения.гнення могут быть выделе,я плн переведены с помой нлн органической кислогде Х - ядор группа, облад активностьо.Прсдлаг: см ных цнклогспт ую соль.и;пнях ацнльн тельно цианоОи, а;канопл- и, пли остатком й остаток или хлорарснкарм( н, ф нкй способ полученияна указанной формул роизвод 1 илп их 2 Предл ага изводных ц п,рименение ности. Использо мии реакци изводным новые сосдЗависимый от патента М д, хлор, метил илп метокснощис вьсокой биологичсской Остаток органической ки510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 б 5 ционального производного угольной кислоты, тиоугольной кислоты или дитиоугольной кислОты. Из алк 2 ноил- н 21 эснкя 1 эоонилъных Г 1 эупп МОЖНО ПЕ 1 ЭЕЧПСЛИЬ сПСТИЛЬНУ 10 ИЛИ ОСНЗОИЛЬ- ную Г 11 уппуг, из Остатков монофункциондльных производных угольой кислоты, тиоугольной кислоты или дитиоугольной кислоты - метоксикарбопьльну ю, этоксикарбоннльнуго, третбутоксикарбонильную, фенокси кар бонильную, бснз 11 локсикарбошгльную, сметокситнокарбонильную, этокситиокарбонильную, метилтиотиокарбонильную или этилтиотиокярбонильную рупп 1.Гидролиз исходных соединений указанной формулы осуществляют, например, путем мно. гочасового нагревания э.;х соединсний в алканольном или водно-алканольном растворе гидроокнси цслочного металла, наримср путем кипячения в смеси гидроокнси калия нли Н 2 т 1 эия с этянол 011 нли мстанолом и псоольшим количеством воды. Вместо низших алка- полов можно применят;, таки(е другие растворитсли, содержащие гидроксильные грунины, таг(ие как этилснгли:,Оль или его низшие п 1 эостыс моноалкилыгыс эфиры, 1 хроме того, можно гидролизогать, особенно исходныс соединения, в которых Ас представляет сооой;наногруппу, также путем нагрсвания с минеральной кислотой в 010 гянигсск 1-водноЙ нли ной среде, например путем многочасо.Ого кнпячеиия в смеси 85 ого-но фосфорной и му; авьиной кислот и;1 И путемгрсвания в 48 гго-ной оромнстоводородной кислоте до приблизительно 60 - 120 С.Пример.А. 1,52 г (0,005 голь) слож:ого этилового эфира 1,2,3,8-тетрагидродибензо 3,4: 6,71 цш;- логспта 11,2-егпиррол-карбоново 1 кислоты и смесь 11,4 5(,г ледяпой у ксу спой кислоты и 3,9 5 гл (0,035 лголь) 48 огго-нсй бромистонодородной кислоты в течение 3 час кипгггяг с обратным холодильникоз 1. Зятем 1 эе 2 кционную смесь выливают на воду и концептрированным аммиаком ес доводят до щелочной реакции по фенолфталеипу. Полученную эмульсшо экстрагируют простым эфиром, раствор простого эфира промывают водой, высушивают над карбопатом калия и выпаривают, После псрсК 1 эистяллизацип из цнклогсксаня1,2,3,8-тетрагидродибснзо 13,4: 6,71 циклогспта,2-е 1 пиррол, т, пл. 121 - 122 С.Б. Исходное вещество получают следующим образом. 26,71 г (0,120 лголь) (9,10-дигпдроантрацен-ил) метилкетона и 8,00 лл (0,128 ло,гь) метилйодида растворягот в атмосфсрс азота при сильном персмсшиваш;и в 120 .5 сг абсолютного простого этиленглпкольдиметнлового эфира. Раствор о.(лаждают в ледяной бане до 3 С и к нему прибавляют порциямн 6,5 г (0,098 моль) 50%-но 1 дисперсии гидрнда игтрия в парафнновом масле, которую предварительно промыли два раза гсксаном, Затем реакционную смесь продолжают перемешивать сначала в течение 30 лик при 10 С, после прибавления 1 м,г (0,128 моль) метилйодида в тсчсннс 1 чае при 35 - 37 С и затем в тсчешс 15 час при комнатной температуре. Полученную суспснзию отфильтровывают, фильтр ат сгущсиот в вакууме до 85 г и прибавляюг 120 г льда, 100 згл воды и 200,51,г метилйодида. Затем к смеси приливают несколько капель лсд 5 шой уксусной кислоты до нейтральной реакции водной фазы. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают пад сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, Маслянистый остаток подвергают фракционной перегонке в глубоком вакууме, после чего получают 26,04 г (9-метил,10-дигидроантрацен-ил) метилкстона, т, кип. 100 - 115"С,0,002 м,51 рт. ет.Пробу полученного масла растворяют в абсолютном бепзоле и хроматографируют на колонке с двадцатикратным количсством сили 1 сагсля (Мсрк, размеры зерен 005 - 0,2 11,) методом элюирования. В качестве элюснта примснягот аосолютньй бснзол, Раствор бсн 30 ля выпя 1 эпв 210 т в вакууме Остаток пОГлощяют гсксапом н псрастворепнос масло отделяют. Раствор гсксапа сгущают, после чсго выкристаллизовывается чистый (9-мстиль 910-днгидроантрацсн-ил) мстилкстон, т. пл. 48 -- 1 оС110 лэОПНОс СОсдннснис,е 1 ко Окисл 51 смо сто нужно хранить и хо.одилышкс в атмосфере азота.В. 26,3 г (0,112,го,гь) полученного по пункту В кетона (т. Кнн. 100- в 1"С 0,002 л 1,5 рт. ст.), который содержит Незначительное количество аполярных загрязпений, растворяют в 300 мл метанола и 15 л воды. Раствор охлаждают до 3 С, прибавляют к нему при псрсмешпвании в течение 1,5 ин 3,00 г (0,080 5 го,гь) боргидрида натрия и продолжают перемешивать в течение 2 ас в лсд 5 шой бане. Реакционную смесь экстрагируют два раза, применяя по 300 г,г гсксана, экстракты гсксана соединяют и экстрагиругот 300 я,г 95 ого-Ного мстапола. 1 станольный экстракт концентрируют в вакууме до веса 103 г. Полученную эмульсию разбавляют 200 лг,г воды и экстрагируют хлористым мстнленом. Раствор хлористого мети- ,1 СНЯ ЭО.ЫВЯОТ ВОДОЙ, ВЫСУШИВЯЮТ Нс 1,1 С ЛЬ- фатом натрия и выпаривают в вакууме,Получают гх 9-д мстил,10-дигпдро-антраценмстанол, 1(от 01 эый п 1 эимсняют в качестве сырья. Пробу его перскрнсталлнзовывают из МетсНОЛЯВОдЫ ПрИ ОХЛаждЕНИИ СУХИМ ЛЬДОМ, т. Пл. чистого соединеня 47 - 52 С.ЭТО СОСДИНЕНПС ТЯКЭКС ЛЕГКО ОКИСЛ 51 СМО Н должно храниться в хлодильникс в атмосфере азота.Г. 23,05 г (0,097 моль) полученного по пункту В гидроксисоединення растворяют в 200 51,г чистого хлористого мстилена. Раствор охлаждают в ледяной оанс и при сильном псрсмсшиванин прибавляют к нему 90 л.г концентрированной смеси серной кислоты и воды (10: 1 по объему), ледяную баню удаляют и смесь перемешивают еще 15 5 ин. Затем рсакционную массу выливают на 500 г льда, 500 млгоды и 200 мл хлористого метилсна, Смесь встряхивают и органическую фазу отдсляот.Раствор хлорисого метилсцд промывают водой, высу шнвают цад сульфатом натрия и выпдриганг в вакууме. Остаток растворяют в 200,ц, сксдна, раствор гексана обрабатывают 10 г силдгеля, отфильтровывают от силикагсля и дополнительно промывают гексаном. Раствор гсксана выпаривают в вакууме и остаток пс 1 скристаллизовыиают из метанола. Получают 10,11-диметилН-дибензо а,д циклогептсц, т. пл. 73 - 74,5"С.Д. 44 г (0,200 моль) полученного по пункту Г соединения растворяют при перемешивании в смеси 2,1 лсдяцой уксусной кислоты и 30 мл ацгидрда уксус; ой кислоты. К этому раствору прибавлгцот 44 г (0,400 моль) двуокиси сслена и затем в тсчение 12 час кипятят с обратным холодильником.Смесь послс этого отфильтровывают от образовавшегося сслсна и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в простом эфире, этот раствор промывают 2 н.,аОН и водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остастся 49,1 г 5 Н-дибснзо а,сЦ циклогептсц,11-дикарбо 1,сальдсгида, который применяют в ачсствс исходного продукта.Е. 49,1 г (0,238 моль) полученного по пункту Д диальдсгида растворяют при перемешивации и охлаждении в 1,2 л метанола. К этому раствору прибавляют порциями в тсчецие 1 час 50 г (1,319 лоль) боргидрпда натрия, так чтобы температура реакции равнялась 15 - 25 С. Затем реакционную смесь в течение 4 час кипятят с обратимым холодильником и после этого отгоняют в вакууме метанол, К остатку прибавляют воду и полученную суспензию экстрагируют простым эфиром. Раствор в простом эфире промывают водой, высушивают над карбонатом калия и сгущают до небольшого объема, причем выкристаллизовывается 5 Н-дибензо а,д циклогептен,11-диметанол, т. пл. 174 - 176 С.Ж. 34 г (0,135 моль) полученного по пувкту Е диола растворяют при псремешивании в 405 мл хлороформа. К этому, раствору прикапывают при охлаждении льдом и температуре реакции 5 - 10 С в течение 30 лиц 36,6 г (0,135 моль) трибромида фосфора, растворенного в 270 мл хлороформа. Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 15 час при кочнатной температуре, затем ее выливают на лед и отделяют органическую фазу. Органическую фазу промывают водой, высушивают иад сульфатом, натрия и выпаривают. Перскристаллизацисй из этанола получают 10,11- бисбромметил - 5 Н - дибензоа,сЦциклогептсп, т. пл. 145 - 147 С.3. 18,9 г (0,05 моль) 10,11-бисброммстил Н-дибсцзо а,д циклогсптена растворяот в 75 мл бензола. Зтот раствор прикапывают в гечснис 1 час при 40 С к раствору 28,5 г (0,5 моль) аллиламина в 110 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают сщс 1 часпри 50 С и затем отгоняют избыточный аллпламин и растворитель. К остатку прибавляют 50 мл воды и образовавшуюся эмульсию экстрагируют простым эфиром. Раствор в про стом эфире промывают водой, высушиваютнад карбонатом калия и выпаривают. Пере- кристаллизацией остатка из простого петролейного эфира получают 2-аллцл,2,3,8-тетрагидродцбензо 3,4: 6,7 циклогспта (1,2 - с) пир рол т пч 76 - 77 СИ. 7,6 г (0,028 моль) 2-аллил,2,3,8-тстрагидродибензо 3,4: 6,7 циклогепта 1,2 - с пиррола растворяют в 50 мл абсолютного бензола и раствор при перемешивании кипятят с об ратным холодильником. В тсчсше 1 час к нему прикапывают раствор 3,4 г (0,033 моль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 1. абсолютного бснзола и одновременно отговяот образовавшийся аллил хлорид. После окончания прикапывания смесьпродолжают кипятить 1 час и затем охлаждают до комнатной температуры, Реакционный раствор промывают 2 н. соляной кислотой, затем водой, высушивают над сульфатом натрия 25сгуцают в вакууме до небольшого объема,после чего выкристаллизовывается сложный этиловый эфир 1,2,3,8-тетрагидродибсцзо 3,4: :6,7 циклогспта 1,2-спиррол - 2 - карбоцовой кислоты, т. пл. 14 д - 147 С.30Предмет изобретенияСпособ получсшгя производных циклогсптета обшей формулы Н1н,с сн,С=С 40 где Х водород, хлор, метил или метцли их солей, от.ачаоца 1 сл тем,ение общей формулы сигруппа, то, сосди. С=С СН дс гацическои к с - ацплшп.1 йлоты;имеет 7 казангают гидролцелевого пррсводом его аток ые знач успос дукта в сотьния,1 СДУОШИМ ВЫЛ виде основан звестнымп прподвер ление или пе мами.