^а1ейти04ехнй-1икашб^^^плиотека i

О П И С А Н И е 376938ИЗОЬЕЕтЕНИЯ Йоюз цоеетских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 24.Х 1.1969 ( 1380086/1615634/23-4 7 с 169/О;т=СЮ ЮЗ 1". "ермании) аявитель Иностранная фирм Сандос АГ (Швейцария) ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3 ЕННЫХ СТЕРОИ тносится к способу получеидных соединений, обладаюармакологическими свойстна известной реакции метилистым метилом предлагаемый р, ия замещенных стероидов обОК 10= СНа С - Сз-алкил;водород, окси- или алканоило группа, с 2 - 4 атомами углеро кольца А и В общих формул где Я йВ О 1 б Комитет ло делам забретений и открытий при Совете Министров СССРИзобретениения новых стерщих ценнымивами.Основанныйрования йодиспособ полученщей формулы транцыЕ, ГалантеШтаты АмерикА. Хабекспублика ГСН = 1. = СН 2 40 где Кз - водород, С, - Сз-алкил, С, в С 7- циклоалкил или С 2 - С 4-алканоил;Я, - водород, ба-метил или 7 а-метил;Й 7 - водород или метил;Йв - водород, фтор, хлор или метил, заключается в том, что соединение общей фор мулы где Яь К 4 и Х имеют вышеуказанные значения, метилируют, с последующим отщеплением защитных групп и выделением целевого продукта известными приемами.В качестве метилирующего агента, используют метилгалогенид, преимущественно метилйодид, взятый в избытке, например 1 - 50 эквивалентов галогенида на эквивалент аниона исходного соединения.Для отщепления защитных групп, в частности тетрагидропиранильной группы, обрабатывают соединение кислотами в инертном органическом растворителе, например гидратом г-толуолсульфоновой кислоты или 11 н. соляной кислотой, в метаноле, этаноле, бензоле или в ледяной уксусной кислоте и воде при комнатной температуре.П р и м е р 1, 3,17 а-Диметоксиа-пропадиенилэстра,3,5(10) -триен.3 - Метоксиэстра - 1,3,5(10) - триенР-ОН, 15,0 мл диметиламинометанола, 500 мг хлорида меди (1), 8,5 мл ледяной уксусной кислоты и 125 мл диоксана выдерживают 5 час при 70 С, добавляют ледяную воду, доводят рН до 10 и экстрагируют простым эфиром, Остается пена 17 а- (3-диметиламино-пропинил) -3-метоксиэстра - 1,3,5(10) - триенР-ола с ад = - 8,84 (с,=1, СНС 1 з)Смесь 10,0 г полученного продукта, 290 мл ацетона и 87 мл метилйодида выдерживают 24 час при 0 С. Образующиеся кристаллы 17 а-(3 - диметиламино-пропионил) - 3 - метоксиэстра;3,5(10) -триенР-ол - метилйодида отфильтровывают; т. пл. 237 - 239 С.Во взвесь 3,006 г полученного продукта в 65 мл безводного тетрагидрофурава при75 С добавляют 11,25 мл 0,525 М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране, перемешивают 2 час при - 10 С, полученный прозрачный раствор выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, охлаждают до 0 С, добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония и экстрагируют простым эфиром, С количественным выходом пол чают кристаллы 17 а-пропадиенил-мето 10 15 20 25 30 35 45 50 55 60 65 4ксиэстра,3,5(10)-триенр-ола, т. пл. 129,5 - 1305 С а 1 п= +7,18 (с=1, СНС 1 з)К раствору аманда лития в жидком аммиаке (получен из 73,5 мг лития и 26 мл аммиака) добавляют раствор 3,24 г 17 а-пропадиенилметоксиэстра,3,5 (10) -триенР-ола в 50 млдиэтилового эфира, выдерживают 2 час в низкотемпературном холодильнике, добавляют2,5 г метилйодида и упаривают аммиак. Добавляют 50 мл воды, отделяют эфирный слой,промывают простым эфиром, упаривают эфирные растворы и получают 3,17 р-диметокси 17 а-пропадиенилэстра,3,5- (10) -триен.Аналогично при использовании соответствующих исходных продуктов получают 17 рметоксиа-пропадиенилэстра-ен-З-он, т. пл.115,5 С; 13-этилР-метоксиа-пропадиенилэстра-ен-он и 17 Р-метоксиа-метилапропадиенилэстра;4-ен-З-он.П р и м е р 2, 17 Р-Метоксиа-пропадиенилэстра-ен-З-он.К смеси Гриньяра, содержащей 1,50 г магния, 4,68 г этилбромида и 70 мл тетрагидрофурана, прибавляют по каплям 5,3 г диметиламинопропина, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана. После окончания образованияэтана при 0 - 5 С добавляют по каплям раствор, содержащий 1,716 г 3 - метоксиэстра 2,5(10) -диен-она в 30 мл тетрагидрофурана, и выдерживают 4 час при 20 - 25 С.После добавления 100 мл 2 н. едкого натрасмесь концентрируют при температуре .не выше 30 С в вакууме до общего объема 100 мл.Концентрат экстрагируют 5 К 25 мл простымэфиром и центрифугируют. После упариваниявысушенных эфирных,растворов и отсасывания избытка диметиламинопропина получают17 Р-(3-диметила мино-пропинил) - 3-метоксиэстр а,5 (10) -диенр-ол.2,0 г полученного продукта растворяют в30 мл ацетона, добавляют 3,5 г метилйодидаи выдерживают 18 час при 8 С, 17 а-(3-Диметиламино-пропинил) - 3 - метоксиэстра -2,5(10) -диенР-ол-метилйодид выкристаллизовывают, отфильтровывают и промывают безводным простым эфиром.К взвеси 2,5 г полученного соединения в50 мл тетрагидрофурана при - 75 С прибавляют 9,3 мл 0,525 М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране, нагреваютдо - 10 С, перемешивают до образованияпрозрачного раствора (-90 мин) и выдерживают 12 час при комнатной температуре. Прибавляют 100 мл 2 н, едкого натра, содержащего 50 мл ди-трет-бутил-крезола, концентрируют в вакууме до общего объема 100 мл,экстрагируют 5 К 20 мл простого эфира, разделяют фазы центрифугированием, высушивают эфирную фазу над карбонатом калия,упаривают и получают 17 а-пропадиенил-метоксиэстр а,5 (10) -диенр-ол,К раствору амида лития в жидком аммиаке-К исходных соединении получают 13-этилрлгона-ен-он и 17 рпропадиенилэстраде О 0 1 ВН6 К 5 - Водородциклоа Й 5 - ВОДОРО К 7 - ВОДОРО С 1 - Сз-алил или С 2ба-метил иили метил; Ил С 5 - С 7 С 4-алканоил; и 7 а-метил; г етил, общей-- СН -- С= Сн-Хс гдето, Р 4 И 2ия, метилирую занные значем отщепленимеют выш с последу этилового эфира, кипятят 2 час, добавляют 2,5 г метилйодида и упаривают аммиак, После добавления 50 мл воды и отделения эфирных фаз, промывания простым эфиром и последующего упаривания высушенных эфирных растворов получают 3,17 Д-диметоксиапропадиенилэстра,5 (10) -диен.5,5 г 3,17 Р-диметокси-а-пропадиенилэстра 2,5(10)-диена растворяют в смеси 50 мл метанола и 1,5 мл 11 н. соляной кислоты и выдерживают 30 мин при 30 С, После разбавления 100 мл воды продукт экстрагируют 5 К 15 мл метиленхлоридом, упаривают высушенный экстракт, перекристаллизовывают остаток из циклогексанона и получают чистый 17 Р-метоксиа - пропадиенилэлра-ен-З-он, т. пл. 115,5 С.Из соответствующиханалогичным способомметоксиа-пропадиениметоксиа-метил - 17 аен-З-он,Предмет изобретения Способ получения замещенных стероидов общей формулы5 С 1 - С 5-ал кил;водород, окси- или алканоилоксигруппа с 2 4 атомами углерода;кольца А и В общих формул р - водород, фтор, хлор илиотличающийся тем, что соединенформулы ем защитных групп и выделением целевогопродукта известными приемами.