376939

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК П АТЕНТУ Э 76939 Союз Советских Социалистических РеспубликС 07 с 169,32 С 07 с 169/34 Заявлено 08.Х 11,1967 ( 1201750/1385835/23-4)Приоритет 09.Х 11.1966,17634/66, ШвейцарияОпубликовано 05.1 Ч.1973, Бюллетень17 Комитет по деламобретений и открытийри Совете МинистровСССР К 547,689.6(088.8 Ч 1.1973 ата опубликовани писа Авторыизобретения Иностранцымидлин и Людвиг Эманн (Швейцария) Иностранная фирмЦиба-Гейги АГ,(Швейцария) аявите ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ПРЕГНАН О р,11 р-эпоксиг рн В С=О ЯЧд анные значения, ществом, образу- преимущественно рителя с выделе- переводом его в известными приоривать моче азующегоно испол кислоты этерифицирован- ИЛИ Я 1 И Й 2 Вмсатом кислорода; группа, заклюлении 9 р,11 р-эпо- рмулы свободна я или ная оксигруппа сте обозначают сложноэфирнаячается в расщеп ксида общей фо е Йт, К руппы полученныходными органичефатического, алиго или гетероцикЗависимый от патентаИзобретение относится к способам получе ния новых соединений ряда прегнана, которые могут найти применение в качестве лечебных препаратов.Известен способ расщепления 9группы фтористым водородом.Предлагаемый способ получения соединений ряда прегнана общей формулы где й - Р имеют вышеука фторнстым водородом или в 15 ющим фтористый водород,в среде органического раств нием целевого продукта или простые или сложные эфирь емами. 20 В качестве вещества, обр стый водород, целесообра аддукт фтористоводородоной виной. Этерифицированные о 25 соединений являются пр ских карбоновых кислот циклического, ароматиче20 30 35 40 45 50 55 60 65 лического ряда или спиртов алифатического, аралифатического, гетероциклического рядов.Особенно интересны по своим свойствам соединения, в которых Кг и К обозначают свободную или этерифицированную в простой эфир оксигруппу или одну свободную оксигруппу и одну этерифицированную в простой эфир оксигруппу, или К, и Кг вместе обозначают атом кислорода. Причем этерифицированные в простые эфиры оксигруппы являются производными спиртов с 1 - 3 атомами углерода и Кз обозначает низшую алифатическую ацилоксигруппу. Например, 21-метилполуацеталь Л 4-3,20,21-триоксо - 6 а,9 сг - дифтор 11 р-оскиа - пропионоксиа - метилпрегнадиен обнаруживает сильное противовоспалительное действие.В полученных соединениях можно ацилировать или этерифицировать в сложный эфир как свободные альдегидные группы, так и их гидраты или их моноацетали. Полученный ацеталь или сложный эфир можно также перевести в свободную альдегидогруппу или гидрат.В качестве ацилирующих средств применяют галогенангидриды или ангидриды карбоновых кислот, например ангидрид уксусной кислоты, преимущественно в присутствии сильной неорганической кислоты, такой, как серная, или органической сульфокислоты, например и-толуолсульфокислоты, или третичного основания, такого, как пиридин.При действии спиртов в присутствии кислого катализатора на альдегиды, их полуацетали или соответствующие 21,21-оксисоединения получают соответствующие диацетали. Соответствующая реакция обмена с многовалентными спиртами приводит к циклическим ацеталям, Для образования ацеталей свободные альдегиды, их полуацетали или соответствующие 21,21-оксисоединения подвергают реакции обмена со сложными эфирами ортомуравьиной кислоты и соответствующих спиртов. Полученные диацетали и ацетали кислым или щелочным омылением можно перевести в свободные альдегиды или соответствующие 21,21-оксисоединения.П р и м е р 1. 2,375 г гидрата Л"-6 сг-фтор 16 а-метилр,11 Р - эпокси - 17 я - пропионокси,20,21-триоксопрегнадиена растворяют в 80 мл тетрагидрофурана и медленно вводят в приготовленную при - 65 С смесь 12,5 г плавиковой кислоты с 80 мл хлороформа. Полученную смесь перемешивают 6 час при - 30 С и затем при перемешивании вливают в 1,25 л очень холодного 0,6 н. раствора бикарбоната натрия, Далее органический растворитель отгоняют в вакууме и на нутчфильтре отфильтровывают выделенный сырой фторгидрин. Отмытый водой продукт растворяют в смеси толуол-ацетон (80; 20) и очищают на колонке со 125 г кизельгура приготовленной специальной смесью растворителей. В результате элюирования смесью толуол-ацетон (80: 20), кристаллизации соответствующего тонкого слоя хроматографической фракции при добавлении метанола и концентрирования при осторожномдобавлении воды получают 1,620 г чистогоЛ 4-6 к,9 сг - дифтора - метил - 11 Р-окси - 17 кпропионокси,20,21-триоксопрегнадиена в форме его 21-метилгемиацеталя с т, пл. 222 -224 С, Повторным растворением последнего вацетоне, выливанием раствора в воду и полной отгопкой ацетона получают соответствугощий 21-альдегид-гидрат,П р и м е р 2. Фармацевтический препаратв виде мази для локального употребления, содержащий в качестве активного компонента21 - метилполуацеталь Л -2,20,21 - триоксос.,9 гх-дифторр-окси - 17 а-пропионоксисг-метилпрегнадиена, имеет следующий состав(в %);Вазелин 65,0Парафиновое масло 65,0Высшие спирты жирного ряда 10,0Воски 10,0Производные полиоксиэтплен-сорбитана (сложныйэфир сорбитана жирнойкислоты) 4,45Средство консервирования 0,2Духи 0,1Вода 20,021-Метилполуацеталь Л - 3,20,21-триоксоа,9 сс-дифторр-окси - 17 к-пропионоксисг-метилпрег- надиена Препарат готовят следующим образом.5 Киры и эмульгаторы сплавлягот, консервирующее средство растворяют в воде и эмульгируют этот водный раствор сплавом при повышенной температуре. Во время охлаждения полученной эмульсии добавляют суспензию актнигого компонента в 1 ч. сплава, а затем - духи,П р и м е р 3. 2,250 г гидрата Л"-6 сг-фтор 16 я-метилР - оксия - ацетокси,20,21-триоксопрегнадиепа смешивают с 1%-ным раствором Е 1 С 1 в абсол;отном этаполе. Полученную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме и сырой диэтилацеталь растворяют в метилепхлориде. Хроматографией на 75 г нейтральной А 1,0, (активность И), элюированием метиленхлоридом и упариванием получают сырой Л 4-6 аф гора-метилР-оксиа-ацетокси - 21,21- диэтокси,20-диоксопрегнадиен, который очищают перекристаллизацией из смеси ацетон- эфир.1,265 г полученного продукта растворяют в 125 мл тетрагидрофурапа и добавляют 375 мл 2,66 М водного раствора надхлорной кислоты, после чего раствор медленно перегоняют в течетие 24 час при пониженном давлении; отогпапая смесь тетрагидрофурап в во используется снова. Затем реакционную смесь разбавляют 500 мл воды и концентрируют, удаляя тетрагидрофуран в вакууме. При этом вы376939 П р ед м ет изобретения СН 2В В, С=О В НО 10 гСя,С=ОВ5 25 30 что, среСоставитель Г, Жукова дактор 3, Горбунова Техред Т. Курилко Корректор Л, НовожиловЗаказ867/6 Изд.448 Тираж 551 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открьпий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раугнская наб., д. 4/5 Типография, пр, Сапунова, 2 падает гидрат Л 4-ба-фторба-метилр-окси 17 а-ацетокси,20,21-триоксопрегнадиена.1;020 г полученного альдегид-гидрата растворяют в 100 мл метанола и после добавления 0,1 мл уксусной кислоты и 400 мл воды раствор концентрируют в вакууме до объема 50 мл. Получают Л "-ба-фторба - метилр-окси 17 а-ацетокси,20,21-триоксопрегнадиен в форме 21-метилгемиацеталя с т. пл. 251 - 255 С (при желтом окрашивании и незначительном разложении).П р и м е р 4, 1,210 г гидрата Л-ба,9 а-дифтор - 1 бос-метил - 11 р - оксиа - пропионокси,20,21-триоксопрегнадиена смешивают с 125 мл 1%-ного раствора НС в метаноле, после чего реакционную смесь перемешивают 24 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме, сырой диметилацеталь растворяют в метиленхлориде и пропускают раствор через колонку с 25 г Л 1.0 з (активность 11). Остаток после упаривания тонкого слоя метиленхлоридэфирного (1: 3) элюата соединяют с тетрагидрофураном, раствор концентрируют до небольшого объема и затем осторожно добавляют метанол. Фильтрацией на нутчфильтре и высушиванием получают Ь-ба,9 и-дифторба - метил- оксиа - пропионокси,21-диметокси,20-диоксопрегнадиена.0,510 г полученного продукта растворяют в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют 200 лл 2,66 М водного раствора надхлорной кислоты, после чего раствор медленно перегоняют в течение 10 час при пониженном давлении; отог. нанная смесь тетрагидрофуран-вода используется снова. Затем реакционную смесь разбавляют 250 л 4 л воды и концентрируют, удаляя тетрагидрофуран в вакууме. При этом выпадает гидрат Л 4-6 а,9 сс-дифторба-метил 11 р-окси - 17 а-пропионокси - 3,20,21 - триоксопрегнадиена.0,385 г полученного альдегид-гидрата растворяют в 50 мл метанола и после добавления 0,05 мл уксусной кислоты и 200 мл воды раствор концентрируют в вакууме до объема 20 мл. Получают Л 4-6 сс,9 сс-дифтор-бсс-метил-оксиа - пропионокси,20,21-триоксопрегнадиен в форме 21-метилгемиацеталя с т. пл.222 в 2 С. 1, Способ получения соединений ряда прегнана общей формулы5 где К 1 и К 2 - свободная или этерифицированная оксигруппа, или К, и К. вме сте обозначают атом кислорода;Кз - сложпоэфирная группа,отличающийся тем, что 9 р,113-эпоксид общей формулы где Кс - Кз имеют вышеуказанные значения, расщепляют фторнстым водородом нли веществом, образующим фтористый водород, с выделением целевого продукта или переводом его в простые или сложные эфиры известными приемами.2. Способ по п. 1, отлсяаюсссийся тем, расщепление 9 Д,11 р-эпоксида проводят в де органического растворителя.3, Способ по пп. 1 и 2, отличаюсиссйся тем, что в качестве вещества, образующего фторпстый водород, применяют аддукт фтористово. дородной кислоты с мочевиной.