Способ получения 5-азапиримидин-нуклеозидов

,374828 ОП ИСАНИЕ. ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ ависимыи от патент явлено 93.1.1971 ( 16иоритет 14,111.1970,убликовано 20.11.1973. 9738/26-4) 201288.5, ФРГБюллетень15 л. С 076 55/12 Комитет по делам изобретений и открыти при Совете Министров СССР547.87.07(088.8 та опубликования описания 7.Ч.1973 Авторыизобретен Иностранцыельмут форбрюгген и Ульрих(Федеративная Республика ГеИностранная фирмаШеринг АГ(Федеративная Республика Ге баллании) аявитель ании) ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АЗАПИРИМИДИН-НУ ЗИДОВ г 0 И )2 61 5 енныи ради Изобретение касается получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически-активных веществ,Известен способ получения нуклеозидов по Хилберту и Джонсону и его модификация для получения 1 чгликозидил-азацитозинов, по которому кремнийорганическое соединение 5-азацитозина подвергают взаимодействию с 1-галоидпроизводным сахаром в присутствии органического основания, например пиридина. 1Однако применение этого способа ограничено, вследствие незначительного выхода целевого продукта, а также невозможности:получения этим способом 5-азапиримидиннуклеозидов, 15Предложенный способ позволяет получать, с хорошим выходом (до 77%), чистое и устойчивое соединение общей формулы где Х - О или МН, а Л - свободный или защ кал сахара.По предложенному способу соединение ощей формулы де Й - силилированная или алкилированная оксигруппаЕ - силилированная или алкплированная оксигрутвпа;или 1 х 1 Н - радикал,подвергают в стрисутствии кислот Льюиса взаимодействию с 1-0-ацил-, или 1-0-алкил-, или1.галоидпроизводным защищенного сахарас последующим выделением целевого продукта известным способом.В качестве сахарных радикалов Л предпочтительно использовать радикалы рибозы, дезоксирибозы, арабинозы или глюкозы. Целесообразно защитить все свободные гидроксильные труппы сахара. В качестве защитныхгрупп можно использовать группы, применяемые в химии сахара, например ацетильные,бензоильные, а-хлорбензольные, лчнитробензольные,п-толуильные и бензильные группы.Если требуется получить в качестве конечного продукта нуклеозиды с защищеннымиО-ацильными сахаристыми радикалами, помимо уже названных защитных групп, можно использовать также радикалы пропионовой, капроновой, энантовой, циклопентилпропионовой,фенилуксусной и адамантанкарбоновой кислотт.Наилучшие выходы получают, если радикалы Е и Р имеют следующие значения: еслиЕ - алкилированная оксигруппа, предпочтительно, чтобы радикал Р - являлся алкилированной оксигруппой. Если Е - силилированный радикал МН, предпочтительно, чтобы.О являлся силилированной оксигруппой.Для реакции рекомендуется использоватькислоты Льюиса, растворимые в тех кислотах,в которых протекает реакция, например тетрахлористое олово, тетрахлористый титан, хлористый циник и эфират трифторида бора.Реакцию проводят обычно в среде органического растворителя, предпочтительно 10 -60 С. Для получения свободных нуклеозидовзащитные группы отщепляют обычным способом. При взаимодействии с аммиаком О-алкильная группа, находящаяся в 4-м положении в триазиновом кольце заменяется на группу ХНПр и мер 1. 1-(2,3,5-три-О-бензоил-р-Ррибофуранозил) -2-оксо- амино,2-дигидро 1,3,5-триазин.В раствор из 5 г 1-О-ацетил,3,5-три-Обензоил-рибофур анозы (9,92 ммоль) в100 мл абсолютного дихлорэтана добавляют12,5 ммоль биссилилового соединения 5-азацитозина в 18,8 мл абсолютного дихлорэтана. Затем прибавляют 1,68 мл ЗпС 1 (14,4 ммоль)в 20 мл абсолютного дихлорэтана и перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. После разбавления 200 мл хлористогометилена промывают раствором ХаНСОз. Органическую фазу отфильтровывают кизельгуром, который промывают небольшим количеством хлористого метилена. Слитые органические растворы просушивают над Ма 2804 и испаряют под вакуумом, Осадок, растворяютв толуоле и отфильтровывают кизелыгуромдля удаления 5-азацитозина. Окончательноудаляют осадок путем фильтрации раствораэтанола через кизельгур.При кристаллизации из этанола получаютнуклеозид в виде бесцветных игл,Выход 3,85 г (69,8 оот теоретическо 1 го).Т. пл. 186 - 187 С.П р и м е р 2. 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-рРглвкопиранозил) -2-оксо- амино,2-дитидро,5-триазин,В раствор из 3,9 г пентаацетилтлюкозы(10 ммоль) в 100 мл абсолютного дихлорэтана вливают 12,5 ммоль биосилилового соединения 5-азацитозина в 18,8 мл абсолютного дихлорэтана, Помысле добавки 1,68 мл ЯпС 14(14,4 ммоль) в 20 мл абсолютного,дихлорэтана раствор перемешивают в течение 3 часпри комнатной температуре,Затем полученное соединение разбавляют200 мл хлористого метилена и обрабатывают 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 аналогично примеру 1. Путем фильтрацииэтанольного раствора через кизельгур удаляют 5-азацитозин, После кристаллизации изацетон-толуола получают нуклеозид в видебесцветных игл,Выход 2,42 г (54,7 оот теоретического) .Т. пл. 210 - 212 С.П р и м е р 3. 1-(2-дезокси,5-ди-О-п-толуил-р-Р-рибофуранозил) - 2 . оксо-амина,2 дигидро,3,5-триазин,К раствору из 3,9 г 2-дезокси,5-ди-О-п-толуил-рибофуранозил-хлорида (10 ммоль) в 100мл абсолютного дихлорэтана добавляют 12,5ммоль биссилилового соединения 5-азацитозина в 18,8 мл абсолютного . дихлорэтана. Затем прибавляют 0,84 мл БпС 14 (7,2 ммоль)в 10 мл абсолютного дихлорэтана и перемешивают в течение 2 час,при комнатной температуре. Смесь разбавляют 200 мл метил:нхлорида и обрабатывают аналогично примеру 1.Путем фильтрации осадка в растворе толуолас этанолом через кизельгур удаляют 5-азацитозин.Из толуола выкристаллизовывается смесьа,Д-изомеров, перекристалдизованная из этанола,Выход смесь а,Д-изомеров 3,55 г (76,6 оттеоретического),Фракционной кристаллизацией из сложногоуксусного эфира получают чистый Р-аномер.Выход 1,93 г (41,6 оот теоретического).Т. пл, 196 С.П р и м е р 4. а) 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетилр-Р-глюкопиранозил) - 2 - оксо-метокси,2 дигидро,3,5-триазин.К раствору, состоящему из 3,9 г пентаацетилглюкозы (10 ммоль) в 100 мл абсолютногодихлорэтана добавляют 1,55 г 2,4-диметокси 1,3,5-триазина (11 ммоль). Затем прибавляют1,68 мл ЯпС 14 (14,4 ммоль) в 20 мл абсолютного,дихлорэтана и перемешивают в течение3 час при комнатной температуре. Смесь разбавляют 200 мл метиленхлорида и обрабатывают аналогично примеру 1.Нуклеозид вьькристаллизовывается из этанола в виде бесцветных игл.Выход 1,73 г (37,8 оот теоретического).Т. пл. 236 - 237 С,б) 1- (р-Р-глюкопиранозил) -5-азацитозин.В 50 мл абсолютного метанола, насыщенного аммиаком, растворяют 1,5 г 1-(2,3,4,6 тетра-О-ацетил+Р - глюкопиранозил) -2-оксо 4-метокси,2-дигидро - 1,3,5-триазина (3,28ммоль) и перемешивают раствор в течение3 час при комнатной температуре.Затем растворитель испаряют под вакуумом,а осадок разделяют с помощью уксусногоэфира и воды, Водную фазу огущают под вакуумом и перекристаллизовывают осадок из сырого метанола,Выход 487 мг (54,2 оот теоретического).Т. пл 259 - 261 С (ниже разложения).в) 1- (Р-Р-глюкопиранозил) -5-азаурацил.Смешивают 1,12 г 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-Р-глюкопиранозил) - 2 - оксо-метокси1,2-дигидро,3,5-триазина (2,45 ммоль) в 50 мл абсолютного метанола с раствором, состоящим из 146 мл натрия (6,35 ммоль) в 50 мл абсолютного метанола. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре.Затем к ней добавляют 20 г ионообменника в форме Н+ и перемешивают еще в течение 2 час при комнатной температуре. Ионообменник отфильтровывают и тщательно промывают метанолом. Слитые вместе растворы отгоняют под вакуумом досуха, Нуклеозид выкристаллизовывается из сырого метанола в виде бесцветных игл,Выход 363 мг (53,8% от теоретического).Т, пл. 182 - 185 С.Получают вещество в виде сольвата. П р и м е р 5. 1-(2,3,4-три-О-ацетил-Р-Р-рибопиранозил)-2-оксо- амино - 1,2 - дигидро 1,3,5-триазин.К раствору, состоящему из 3,18 г тетраацетилрибопиранозы (10 ммоль) в 100 мл абсолютного дихлорэтана добавляют 12,2 ммольбиссилилового соединения 5-азацитозинав 18,8 мл абсолютного дихлорэтана. Затемприбавляют 1,68 мл ЬпС 14 (14,4 ммоль) .в 20 млабсолютного дихлорэтана и перемешиваютв течение 2 час при комнатной температуре,Смесь разбавляют 200 мл метиленхлоридаи обрабатывают аналогично примеру 1,Нуклеозид очищают методом хроматографиикизелыгуром, После кристаллизации из метанола получают нуклеозид в виде бесцветныхигл.Выход 1,92 г (51,9% от теоретического) .Т, пл. 128 - 136 С,Получают вещество в виде сольвата.П р и м ер 6, 5-азацитидин. В 100 мл абсолютното метаиола, насыщенного аммиаком,растворяют 1,5 г 5-азацитидинтрибензола(2,7 ммоль) и перемешивают в течение 8 часпри комнатной температуре. После этогорастворитель отгоняют под вакуумом, а осадокразделяют между уксусным эфиром и водой,Водную фазу сгущают под вакуумом.Осадок выкристаллизовывается из сырогометанола,Выход 509 г (77,5% от теоретического).Т. пл, 232 - 233 С (разложение),П р и м е р 7, 1- ф-Р-глюкопиранозил) -5-азацитозин.В 100 мл насыщенного аммиаком абсолютното метанола растворяют 1,6 г 1-(тетрайцетил-тлюкопиранозил) -5 - азацитозина (3,62ммоль) и перемешивают в течение 3 час,прикомнатной температуре, Затем смесь обрабатывают аналогично примеру 6.После кристаллизации из сырого метанолаполучают бесцветные иглы.Выход 734 мг (73,9% от теоретического).Т. пл. 257 - 259 С (ниже разложения).П р и м е р 8. 2-дезокси-азацитидин.В 50 мл насыщегного аммиаком абсолютного метанола растворяют 1,40 г 1-(2-дезокси,5-ди-О-п-толуил-р-Р-рибофуранозил) -5 аза цитозина (3,02 ммоль) и перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. Затем обрабатывают аналогично примеру 6.Нуклеозид выкристаллизовывается из этанола. 10 Выход 495 мг (70,4% от теоретического). Т, пл. 198 - 199 С (ниже разложения). П р и м е р 9. 1-(Р-Р-рибопиранозил)-5-азацитозин.В 100 мл насыщенного аммиаком абсолют ного метанола растворяют 0,6 г 1-(2,3,4-три- О-ацетил-Д-Р-рибопиранозил) -5 - азацитозина (1,62 ммоль) и,перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. Затем смесь обрабатывают аналогично примеру 6. 20 Нуклеозид выкристаллизовывается из сырого метанола. Выход 298 мг (75,2% от теоретического). Т, пл. 160 (нивке разложения). Получают вещество в виде сольвата, 25Предмет изобретения1. Способ получения 5-азапиримидин-нуклеозидов общей формулы 30 к ъ2 61 где Х - О или ИН, а Л - свободный или защищенный радикал сахара, отличающийся тем, что соединение общей формулыЕгде Р - силилированная или алкилированная 50 окситруппа; Е - силилированная или алкилированнаяокситруппа или МН - радикал,подвергают взаимодействшо с 1-0-ацил-пли1-0-алкил-, или 1-галоидпроизводным защи щенного сахара в присутствии кислоты Льюиса, и целевой продукт выделяют, известным способом.2. Способ по и. 1, отличающийся тем, чтов качестве кислоты Льюиса используют тетра хлорид олова или тетрахлорлд титана, илихлористый цинкили эфират трифторида бора.