Способ получения пиримидиннуклеозидов

(11) 4529 Я Б И 1) Зависимый от пат та 21)1410928/23-4 9(31) 1919307.8 9 1943428.71Государственный комитет Совета Иинистроо СССР оо делам иэооретений и открытий) ф Опубликов Дата опуб 05.12.74. Бюллетень Жо 4 577. 155.27 (088.8) ования описаны 17.07.7 И иост ранцы дльмут форбрюгген и Ульрихвторызобретения ал Иностранная фирма ецинг АГ. (ФРГ(54 СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИННУКЛЕОЗИДО нив 1 едлагаетсяа примезауридин Изобретение относится к способу полу, чения пиримидиннуклеозидов, которые могут, найти широкое применение в фармацевтической промышленности.Известно получение пиримидиннуклеозидов при взаимодействии 1-производного сахара, оксигруппы в котором защищены, с 0- , 5 - ,ф -силил- или. алкилпиримидином в присутствии солей двухвалентной ртути в качестве катализатора с последующим выделением целевого продукта известными приемами,В присутствии солей двухвалентной ртути скорость реакции при комнатной температуре незначительна, а при нагревании продукты реакции разлагаются, что снижает выход нуклеозидов. Крометого, указанные соли двухвалентной ртути, существенно загрязняющие целевой продукт, могут быть удалены из него после многочисленных операций очистки.С целью упрощения процесса и повышея выхода целевого продукта пркачестве 1-производного сахарнять его 1-0-ацил-, 1-0-алкил- или1-галогенпроизводные, а в качестве ката-лизатора - катализатор Фриделя-Крафтса.В качестве катализатора Фриделя-Крафт са можно применять катализаторы, растворимые в растворителях, используемых дляпроведения реакции, например четыреххлористый титан, четыреххлористое олово,хлористый цинк и эфират трехфтористого1 О бора.Из растворителей можно использоватьметиленхлорид, этиленхлорид, ацетонитрил,диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, бензол, толуол, сероуглерод, четырех 1 а хлористый углерод, тетрахлорэтан, хлорбензол, хлороформ и эфиры уксусной кислоты.Процесс можно проводить при комнатной температуре, при нагревании или охлаждении, преимущественно при 0-150 оС,2 О Исходные компоненты обычно берут в количествах, близких к эквимолекулярным,однако пиримидиновые соединения можновводить в небольшом избытке,П р и м е р 1. 2, 3, 5-Три-бензоилФ (25 -6-аК раствору 2,5 г (5 ммопь) 2,3, 5- -три-бензоип-0-ацетиприбоэы в 1 ОО мл абсолютного дихпорэтана добавпяют 6,25 ммодь биссилипьного щюизводного р азаурвципа в 5,54 мл абсолютного бензопа, прибавпяют 0,4 мл Щб ммопь) четыреххлористого олова и перемешивают 4 час при р комнатной температуре. Затем смесь выпивают в 50 мп насышенного раствора углекислого натрия, разбавляют 50 мп того же раствора и 50 мл дихлорэтана и отсасывают через кизепьгур. Вместо дихпорэтана можно испольэовать метиленхпорид, хлороформ и этилацетат. Бесцветную органическую фазу отделяют, высушивают над прокаленным супьфатол натрия и выпаривают в вакууме. После перекрис таппизации 2,7 г почти белого кристаппического остатка из этилового спирта получают 2,6 г (93%) белых игл, т,пп. 192194 С.( 6 ммоль) четыреххпористого олова в150 мп дихнорэтана перемешивают 2 дняпри комнатной температуре, обрабатывают,как в примере 1, и получают 4, 7 г ( 95% )беных призм, т, пп.-159-160 С,П р и м е р 3. 2-Дезокси, 5-ди--2-дезокси,5-дитопуинрибозы в 40 мпабсолютного дихпорэтана припивают к6,25 ммонь биссипипьного производного6-азаураципа в 5,54 мп абсолютного бензола, добавляют 0,42 мп четыреххнорисбтого олова в 30 мп абсопютного дихпорэтана, перемешивают 3 час при 50 С, охлаждают и обрабатывают, как в примере 1.Остаток (2,5 г масла) растворяют внебольшом количестве иороформа и осажлают нукпеозид пентаном, повторяя этуоперацию несколько раз. Затем нукнеозидрастворяют в этиновом спирте, осветпяютактивированным углем, перекристаппизовывают и понучают 0,5 г (20,5%) бепыхигп, т. ц, 178- 179 оСП р и м е р 4, 2-"ио, 3, 5-три--бензоипуридин,2,6 г (5,6 ммопь) 1-0-ацетип,3,5-три-бензоиприбозы и 6,25 ммопь биссипнпьного производного 2-тиоураципа в5,3 мп абсолютного бензопа растворяот в 70 мп абсолютного дихпорэтана, добавпяют 0,42 мп (6,25 ммопь) четыреххпористого олова в 20 мп абсолютного дихпорэтана, перемешивают 24 час при ком 5 натной температуре (ипи 5 час при 50 оС),обрабатываот, как в примере 1, и послеперекристаппизации иэ этилового спиртаполучают 1,21 г (4176) белых игп, т. пд.104-106 С.ФП р и м е р 5. 2-Тио-циано, 3, 5-три-О-бензоилцитидин,Раствор 2,6 г (5,16 рлмоль) 1-0-ацети 3 6-три-беизоиирибозы и 60 мии,абсолютного дихпорэтана добавпяют к 6,25ммоль биссипипьного производного 2-тио-цианоцитозина в 10,8 мп абсопютногобензопа. Поспе добавлены 0,84 мп (7,2ммопь) четыреххпористого олова перемешивают 24 час при комнатной температуре и обрабатывают, как в примереОстаток растворяют в хлороформе иосаждают нукпеозид пентаном, После повторного осаждения растворяют его в ацетоне, осветпяют активированным углем икристаппизуют из цикпогексана. Поспе перекристаппизации из бензопа получают 1,(36,4%) медкокристаппическот о продукта,т.пп, 130 135 оС.П р и м е р 6. 1-(2 -1 езокси-Э, 5-ди-и- нитробензоиприбофуранозип)- -йодурацип,Раствор 6,1 г (16 ммоль) бис.синьф ного производного 5 -йодурацппа в 50 мнабсолютного дихпорэтана добавляют к 7, 12(8 ммопь) четыреххпористого олова в10 мп абсопютного этиленхпорида, веремешивают 6 час, разбавляют 0,5 и мети пенхпорида, встряхивают с 200 мп рас;тво ра угпекиспого натрия и отсасывают через. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия, упаривают ввакууме, наблюдая кристализацию пропук 1та реакции, кипятят остаток с тонуоном,перекристапнизовывают нукеозид из смесипиоксан-этиловый спирт и поучаю 4,73 гэкстрагируют сахар пентаном, оставшийсянуклеозид перекристаллизовывают из метилового спирта и получают 1,6 г (27,4%)продукта, т.пп: 193-194 оС.П р и м е р 11. 6-Аэауридинтриацетат.1,59 г (5 ммоль) тетраацетилрибозы,6,25 ммоль биссилильного производного6-азаурацила в 5,54 мл абсолютного бензола и 0,42 мл (3,6 ммоль) четыреххлористого олова перемешивают в течение ночи в 100 мл абсолютного дихлорэтана прикомнатной температуре и обрабатывают,как в примере 1.1,4 г почти бесцветного масла кристаллизуют из этилового спирта после добавления зародыша кристаллизации и получают968 мг (52,2%) бесцветных игл, т. пп.102-103 С,П р и м е р 12. 2-Метил-аэауридинтрибензоат.Раствор 2,5 г (4,96 ммоль) 1-ацетин. -2,3,5-трибензоилрнбозы, 6,25 ммоль 138-140 С.П р и м е р 8, 5-Нитроуридинтрибенэоат.Раствор 2,5 г (5 ммоль) 1-ацетнлтрибенэоилрибофуранозы в 100 мл абсолютно го дихнорэтана добавляют к 6,25 ммоль биссипильного производного 5-нитроураци-ла в 3,16 мл абсолютного бензола, приливают 0,42 мл (3,6 ммоль) четыреххло.ристого олова, перемешивают 2 час при 25 комнатной температуре, обрабатывают, как3в примере 1, удаляют растворитель, перео кристаллизовывают остаток (2,35 г белой пены) из смеси метиленхлорид - гексан и получают 1,85 г (61,5%) бельгх игл, т. пл. 30о140 С,П р и м е р 9. 2-Тио-метил-азауридинтрибензоат.2,5 г (4,96 ммоль) 1-ацетилтрибензоинрибозы, 6,25 ммонь биссипильного производного 2-тио-азатимина в 7,9 мл абсолютного бензопа и 0,42 мл (3,6 ммонь) четыреххпористого олова перемешивают 3 час в 100 мл абсолютного дихлорэтана 40 и обрабатывают, как в примере 1. После перекристалпизации из этилового спирта получают 2,41 г (82,6%) бесцветных пластинок, т, пл, 156- 157 С. 45 П р и м е р 10. 1-(2-Дезокси, 5 г 1 1-ди-О-п-тонуилрибофуранозил)-5-йодурацип,Раствор 3,84 г (10 ммонь) 1-0-метил- -2-деэокси,5- дитонуинрибозы и 3,7 г биссилиньного производного 5-йодурацила 50 в 75 мн абсолютного метиненхлорида и 1,18 мн (10 ммонь) четыреххлористого олова кипятят 1, 5 час с обратным хопо; диньником, охлаждают и обрабатывают ананогнчно примеру 1.55Остаток растворяют в эфире уксусной кислоты, осветняют ективированным углем,щ Раствор 1,9 г (5 ммоль) 1-0-метил- -2-дезокси,5-дитолуилрибозы в 70 мл абсолютного дихлорэтана добавляют к 6,25 ммоль биссилильного производного 2-тио- -5-цианоцитозина в 5,8 мл абсолютного бензола, приливают 0,42 мл (3,6 ммоль)четыреххлористого олова, перемешивают 3 час при комнатной температуре и обра-батывают, как в примере 1.Остаток растворяют в эфире уксусной кислоты, осветляют активированным углем, высаживают нуклеозид смесью эфир уксусной кислоты - пентан, перекристаллизовывают из смеси бензол-циклогексан и получают 505 мг (21%) белых игл, тпл.- 15,биссилильного производного 6-азатимина в3,36 мл абсолютного бензола и 0,42 мл (3,6 ммоль) четыреххлористого олова перемешивают 24 час при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1. После упаривания растворителя выделяют 2,4 г белой вязкой массы, которую перекристаллизовывают из смеси простой эфир- этиловый спирт и получают 2,2 г (77%) целевого продукта, т. пл 132,-133 оС.П р и м е р 13. 1-(2, 3, 4, 5-Тетраацетилглюкопиранозил)-6-азаурацил,1,95 г (5 ммонь) пентаацетилгпюкоэы, 6,25 ммоль биссилильного производного 6-азаураципа в 3,95 мл абсолютного бензола и 0,42 мл (3,6 ммоль) четыреххнористого олова перемешивают 5 час в 100 мл абсолютного дихлорэтана при 60 оС, охлаждают, обрабатывают, как в примере, и выделяют 1,59 г желтоватого масла, после перекристалпизации которого иэ этилового спирта получают 1,26 г (56,8%) бесцветных игл, т. пл, 206 207 С.П р и м е р 14, 1-(2, 3, 5-Трибензиларабинофуранозин)-6-азаурацил,2,31 г (5 ммопь) 1-ацетил, 3, 5- - трибензинарабинофуранозы, 6,25 ммонь биссилиньного производного 6-азаурацина в 3,95 мл абсолютного бензола и 0,42 мн (3,6 ммоль) четыреххпористого олова растворяют в 100 мп абсолютного дихнорэтана, перемешивают 5 час при колнатной температуре, обрабатывают, как е примере 1, получают 2,43 г масла, которое перекристаллнзовывают нз смеси метиненхно452961 Составитель О. Пеняева Коррек) ор Л.Ьрахнинв РедакторТ, Шарганова ТекрЛ.Квзачкова Заказ Я я щт Изд. 1 й гО, / Тираж 5 О 6 Подписное 11 И 111 Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений н открытий Москва, 113035, Раушская наб, 4 Предприятие Патент, Москва, Г.59, Бережковская наб., 24 е фолютного дихлорэтана и добавляют к 8,6 г рый вскоре с . р е рветлеет. Пе емешав 2 час п и(22,2 ммоль). 3,5-дитолуил-дезоксири- ОоС, реакционную смесь обрабатывают, квкбофуранозилхлорида. При охлаждении льдом, в примере 17, и получают 2,28 г неочи-и постоянном перемешивании прибавляют Б щенного продукта.0,52 мл (4,4 ммоль) четыреххлористого у, При перекристаллизации из этиловогоолова и 10 мл лнтлоратана, парамошина-:, опирта получают ),41 г )57,3 Ы 1) -ноют 4 час при ОоС, обрабатывают, как в . мера, т. пл. 197-198 оС.примере 17, осветляют активированным П р и м е р 21. 1-(21, З, 5- Три 0 углем, выделяют 9,9 г (96%) желтого 1 Омасла, которое кристаллизуют из этила-, -бензил-- ,у -арабинофуранозил)-6 вого спирта, и получают 3,1 г (30%) це-. -взаурациллевого продукта, т,п)ь. т,п)ь.т 178-т 179 оС, Галогеназу из 4,62 г (11 ммоль) 2, 3,5-три-бензиларабинофуранозы растворяютПри хроматографировании на колонкеа Общий вы 15 в 100 мл абсолютного дихлорэтана, добавляют к 11 ммоль силильного производногоП р и м е р 19. 1 шв (2 а-Дезокси, 5- 6-взаурацилв в 7 мл абсолютного бензолади-О ллорбанвошм и О риоофурвнон при поотовнном парамвшивашш и оилюи - дении льдом прибавляют 0,42 мл (3,649 4 б илильного про о)1 ммоль) четыреххлористого олова, раствоРаствор 49,4 ммоль иссилильного производного 5-этилурацила в , мл а о 33 6 мл абсо- Ренного в 2 мл абсолютного днхлорэтанв.лютного бензола прибавляют к суспензии Полученную смесь перемешивают в течение17 0 г (39 5 ммоль) 2-дезокси-З, 5-ди- ночи при комнатной температуре, обрабви в0-п- хлорбензоилрибофуранозилхлорида в тывают, как в примере 17, перекриствллиорэтана при пе я зовывают из смеси метиленхлорид - пен 300 мл абсолютного дихлорэтана, при льни водой прикапы таи и получают 2,40 г (42,4%) длинныхвают 1,17 мл (9,;9 р ммоль) четыреххло- белых игл, т. пл. 123-124 оС.ристого олова в 50 мл абсолютного дихлорэтанв, перемешивают 3,5 час при О Сои обрабатывают, как в примере 17, Выход 30 П Р дедмет изобретениянеочищенного продуктаро укта 20 1 г. Способ получения пиримидиннуклеозиИз этилового спирта криствллизуют дов путем взаимодействия О-, Я)17,3 г (77,7%) смеси Й - и 3 -ано-. 1. ) -силил- или влкиллиримидина с 1-промеров, из которой путем фракционироваи- , изводным сахара, оксигруппы в которомт 3 кзащищены, в присутствии катализатора сной кристаллизации из этилового спиртапоследующим выделением целевого проду выделяют чистый р -вномер, Выход ко, ктв известными приемами, о т л и ч а ю 1нечного продукта 10,3 г (46,3%), т, пл. щи йс я тем, что, с целью упрощения прооцесса и повышения выхода целевого проI4 О дукта, в качестве 1-производного сахараиспользуют его 1-0-ацил-, 1-0-алкил- или1-галогенпронзводные, в в качестве ката-этилурвцил.К раствору 1,95 г (5 ммоль) 2-дезок .лизаторв - катализатор фриделя-Крвфтсв.Приоритет по признакам: си,5- ди-и-толуилрибофуранозилхлори-дв и 6,25 ммоль биссилильного производ 11,04.69 при использовании в качестве ного 5-этилурвцила в 50 мл абсолютного1 гпроизводного сахаРа еего 1-О-ацил- илн 11 ,дихлорэтвнв при постоянном перемешиввнии1.Э-влкилпроизводных.ли охлаждении льдом прибавляют 0,107 мл; 23.08,69 при использовании в качестве( 1,25 ммоль) четыреххлористого олова.1-производного сахара его 1 галогенпроиз Сначала образуется мутный раствор, кото- оО 1 водных.