Способ получения циклических диамидоэфиров

ОП ИСАНИЕ 36663ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советскиз Социалистичессыз РеслублиыК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 11,711.1967Приоритет 11 Л 11.1966 1. Кл, С 07 д 105/О 172379/23-4)А 52989, 17 с 1/12 р, ФРГ йомитет ио делам зобретений и открыти ори Совете Министров СССР47,241118,07688.8) публиковано 16,.1973, Бюллетень Ко сания 25.1 Ч.197 та опубликования оп Авторыизобрете ИностранцыХерберт Арнольд, Норберт Брок(Федеративная Республикаи Фридрих Бурс(Федеративная Республика Хайнц Бекелермании) Заявит афт рм анин) ЕСКИХ ДИАМИДОЭФИРОВКИСЛОТЫ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИФОСФОРН 2 Изобретение относится ия новых циклических дифорной кислоты общей фо получе- фосспособ мидоэфи мулы 1:грунп с,редс Преимущественно реакцию проводят в инертном растворителе, например в низкомолекулярном галоидном алкпленапример хлороформ, хлористый метилен, или в ароматическом углеводороде, например,в бензоле или толуоле, или простом эфире, или диоксане. Связывающее кислоту средство обычно берут в количестве, соответствующем минимально 2 молярным эквивалентам, чтобы образующаяся во время реакции кислота НХ полностью улавливалась. В качестве связывающих кислоту средств могут применяться многочислекные основные соединения, например карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, и особенно третичные амины, например триэтилампн или пиридин. Реакция может проводиться при комнатной температуре или повышенной температуре.Изготовляемые соединения формулы 1 представляют большой, интерес в медицине и ветеринарном деле как соединения с цитостатическпм действием. В таблице приведены результаты фармакологических испытаний с предлагаемыми соединениями.-СН,-СН;ив1 где К - водород, ная пруппа.Новые соедине быть получены п галоидангидридов обшей формулы 11 метильная или В-хло ти ния общей формулы о известнюй реак амидофосфорной могут и ди- ислоты С 1-СН, - СН;И-Р=о1.1 ифровые показатели лечебнного действия различных цикличмидэфиров формулы о и летальсих фосфагде Х - атом галоида, предпочтительно хлоа К - имеет указанное выше значение, с аканоламином общей формулы 111: 81 1 Н-(СНГ)зН где К, - В-хлорэтильная или этилевиминная;И Р=О СНК 0- СН 2 при внутрибрГашиннох применении Соединение из примера 1,отличается очень хорошей химиотерапевтической эффективнГостью на стойких к химиотерапии опухолях у мышей саркоме 37 и карциноме Эрлиха, на которых известное сравнительное вещество (вещество А) является неэффективным или действует лишь в субтоксической дозе. Соединение,из примера 4 в противоположность сравнительному веществу отличается тем, что накопление токсической действуюГцей компо,ненты в,опыте со смертельным всходом значительно меньше, Так, летальная доза 50 (4) для вещества А составляет 140 мг/кг и тем самым ниже, чем велиаина летальной, дозы 50 (1), в то время как при вспГользованви соединения из примера 4 величина летальной лозы 50 (4) составляет 190 мг/кг и выше, чем величина летальной дозы 50 (1). Менее значительное токсическое накопление имеет значение при более продолжительном применении. Кроме того, соединение из примера 4 хорошо растворяется в ваде и представляет новый тип с цитостатическим действием, в котором обе группы 2-хлорэтила находятся не у одного и таго же атома азота, как при соединениях азотистого иприта, а у двух различных имеющих амидную связь атомов азота, Кроме того, соединения, согласно изобре тению, в противоположность хорошо известным на практике, имеющим цитостатическое действие 1 ч,И-бис-р-хлорэтиламин - У, О-пропилен-диамидам фоофорной кислоты (испытуемое вещество А), отличастся большей устойчивостью в водном растворе. П р и м е р 1. Х,И,Х-три-(2-хлорэтил) -М, О-цропилендиамид фссфарной кислоты. 259 г (1 моль) дихлоранпидрида Х, М-бис- (2-хлорэтил) - амидофосфорной кислоты, 209 г (1,2 моль) хлорпидрата 1 Х 1- (2-хлорэтил) Ф(З-оксиарапгил)-амина, 1000 мл хлористого метилена, 344 г (3:4 моль) триэтиламина,Дихлорангидрид 1 ч,А-бис-(2-хлорэтил)- амидофосфсрной кислоты растворяют в хло,ристом метилене, хлорпидрат Х- (2-хлорэтил)- Х- (3-оксиГпропил) -амина суапендируют в этом растворе и при перемешивании прикапывают триэтиламин. Раствор доводят до кипения. Затем нагревают еще 6 час при кипении, за ночь охлаждают до 0 С и осадок хлоргидрата триэтиламина отсасывают. Раствор хлористаго метилена упаривают, осадок суспендируют (370 г) в 3,2 л эфира, нагревают ло кипения, Эфирный раствор декантируют от нерастворимой части (90 г), устанавливают при помощи эфирного раствора соляной кислоты величину рН 6,5 - 7 и фильтруют раствор через уголь, затем упаривают. При этом температура не должна превышать 40 С. Остаток 20 растваряют в 0,5 кратном количестве простого эфира (240 г в 120 мл), охлаждают ло - 5 С и вносят затравку. Через 24 часа выкристаллизовывается 143 г, После отсасывания маточный раствор разбавляют до 5-крат- ното объема простым эфиром, фильтруют через уголь, снова упаривают и затем растворяют в половинном объеме эфира. Повторным охлаждением до - 5 С и затравкой получают еще 18 г.Выход 161 г (50 О/, от теоретического),т, пл. 50 - 51 С.П р имер 2. МХ-три-(2-хлорэтил)-Х,Онпрапиленлиамид фосфорной кислоты.64,7 г (0,25 моль) дахлоран;илрила ха, Х- з 5 бис - (2 - хлорэтил) - аиидофосфсрной кислоты, 130 мл диоксана, 25,2 г (0,25 моль) этилениминпропанола, 25,2 г (0,25 моль) триэтиламина, 50 мл диоксана. Раствор этилениминпропанола и трэтиламина в 50 мл диоксана прикапывают при перемешивании в раствор дихлорангидрида К, Х-бис- (2-хлорэтил) -амидофосфорной кислоты в 130 мл лисксана, Температура охлаждения 50 С, По окончании прикапывания еще 3 часа перемешивают при 45 50 С, охлаждают и отсасывают осажденныйхларгидрат триэтиламин. Маточный раствор упаривают в,вакууме, а остаток растворяют в 500 мл простого эфира. Этот раствор трииды промывают водой, затем разбавленным,раст вором соды и еще раз водой. Потом сушат.надсульфатом натрия и упаривают до 130 г. Этот раствор охлаждают до - 5 С и вносят затравку, выкристаллизовываются 28 г. Маточный раствор разбавляют до 5-кратного объе ма простым эфиром, фильтруют через уголь иупыривают. Остаточек растворяют затем в половинном объеме простого эфира и снова охлаждают до - 5 С. Помысле затравки выкристаллизовывается еще 10 г. Выход 38 г (47 е/а 60 от теоретиаГескопс), т. пл, 50 - 51 С.Г 1 р и м е р 3. Х-хГетил-х, Х-бис-(2-хлорэтил) -Х, О-пропилеи-диамид фосфорной кислоты.В суспензию из 52,2 г хлоргидрата 2-хлор этил-оксипропиламина в 210 мл хлористого-2-)3-0 Н 30 Составитель И. ГоловниковаТехред Г. Дворина Корректор Н. Прокуратова Редактор Т. Иванова Заказ 130/562 Изд.136 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Тип. Харьк. фил. пред. аПатентъ метилена добавляют 90,8 г триэтиламина и арикапывают при перемешивании раствор 52,5 г дихлорангидрлда Х-метил-Х-(2-хлорэтил)-амидофосфорной кислоты в 52,5 мл хлористото метилена. При этом смесь закипает. По окончаниии прикапывания еще 5 час нагревают при кипении и после охлаждения отсасывают осадок хлоргидрата триэтиламина. фильтрат последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, водой, 2 н-раствором соды,и еще два раза водой, После сушк; над Иаз 304 раствор упаривают в вакууме и маслянистый остаток растворяют в 12-кратном количестве простого эфира, фильтруют раствор через уголь и снава упаривают. Бесцветное масло сушат в вакууме.Выход 52 г (75,5 о/, от теоретического), рР = 1,5038.П р и м е р 4. Х,Ы-бис-(2-хлорэтил) -14, О-пропилеи-д 1 иамид фосфорной кислоты. В раствар из 41,2 г Х-(2-хлорэтил)-Х-(3-оксипропил) -амина в 200 мл хлористого метилена прикапывают при леремешивании раствор 19,6 г дихлорангидрида М-(2-хлорэтил) -амидофосфорной кислоты в 50 мг хлористого метилена. Охлаждают при +5 С. По окончании лрикапывания еще 4 часа перемешивают,при комнатной температуре. После этого продукт тр 1 ижгды взбалтывают с 50 мл воды, органический слой сушат над сульфатом натрия, Раствар упаривают в ваиууме и маслянистый остаток экстрагируют в перфораторе простым эфиром. Маслянистый экстракт в холодильчом шкафу доводят до кристаллизации растиранием, Через несколько часов производят отсасывание. Выход 11 г (42,2/, от теоретического), т. пл. 42 - 44 С,Предмет изобретенияСпособ получения циклических диамидоэфиров фосфорной кислоты общей формулы 1; 5 где К - водород, метильная или 8-хлорэпильная группа, от.гичающийся тем, что дигалоидангидрид фосфарной кислоты общей формулы 11: где К имеет указанное выше значение, а25 Х - агом галоида, предпочтительно хлор, подвергают взаимодействию с оовдинением общей формулы 111: где К, - В-хлорэтильная илп этилениминная группа; в присутствии связывающего кислоту 35 средства в среде инертного растворителя.