Способ получения 1, 1-двуокиси-3, 4дигидро-2-метил-4-оксо2н-1, 2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советски и Социалистических Республик6 ) Дополн ительны й к патенту Ено 09.06.77(21) 2494203/23-0 2 32) 10 . О 6 . 713) СШЛ 3) Приорит 1) 694572 9/02 0 осударственный ком ссср по делам изобретен и открытий) Автор изобретени Иностранецилип Дитрих Хамме (США) Иностранная фирмаПфайзер Инк-2-МЕТИЛ-.4-ОКСОН,2-БЕНЗОТИР.ЗИН-З-КЛРБОНОВОИ КИСЛОТЫ Изобретение 1, 1-двуокиси 3 -оксоН,2-б кислоты, котор ние в качестве та в синтезе б амидов этой ки тносится к синтезу -ди гидро-метил- зотиазин-карбоновой может найти применеромежуточного продуклогически активных оты,о 5 где ии иссле я сведения о 1,1 в двуоки оксоН,2 - кислоты путе щих сложныхзовани н эфия е обра декарб не уда 5 сил иро ся вывля я у тся разраэаннойсить усоту,гидроокисиольшой достуть гидрооки и еталлов, напри ия и магния, ви доступности ими гидроокигя лет аллс в, исей металлов, гидроксильных Пост лагаемы окиси 3- 1,2-бе э аключаю или аралется пред 1, 1-двуоксоН- й кислоты,алкильныйормулы 3 ленная цель достиг способом получения -дигидро-метилотиаэин-карбонов щимся в том, что ее ильный эфир общей но-з емел ьн е гидроо источник ка онов0 че В литературе имеютс возможности получения 3,4-дигидро-метил- эотиазин-карбоновой гидоолиза соответствую ров, однако сразу посл кислоты происходит ее вание (1,2 и кислоту делить в чистом виде. Целью изобретения я ботка способа получени кислоты, позволяющего тойчивость и выделить В - алкил С -Г или фенилалкил с С -Сзв алкильной цепи,подвергают гидролизу в присутств точника гидроксильных ионов с по дующим подкислением полученного продукта до рН 0-5,5.Процесс предпочтительно проводят в водной среде при температуре от 20 С до температуры кипения растворителя г обратным холодильником.В качестве источника гидроксильных ионов предпочтительно используют гидроокиси металлов, например гидроокиси щелочных металловПредпочтительны натрия и калия из-эа их б пности.Можно использова си щелочноземельных м мер гидроокиси кальц следствие их дешевизны по сравнению с друг ми щеможно применять гидроокиси четвертичных аммониевых соединений, напримергидроокиси тетраалкиламмония, гидраокиси триалкилбензиламмония и гидроокиси диалкилбензиламмония,где алкильные группы содержат 1-12 углеродных атомов. Представителями такихоснований могут служить, гидроокисьтетраметиламмония, гидроокись диметилдибенэиламмония и гидроокись триметилбенэиламмония.10Молярное соотношение гидроокисиметалла и эфира не имеет решающегозначения и может меняться от 1:1 до10: 1. Практически эффективными длядостиженчя хорошей скорости и выходав реакции гидролиза являются молярныесоотношения от 1: 1 до 5: 1.Реакция гидролиза может быть проведена в неводном растворителе, перечисленные гидроокиси металлов могут служить источником гидроксильных ионов.,20Предпочтительно для достижения эффективной реакции применяют солюбилизирующее действие кроун-эфира, т.е.макроциклического эфира гидроокисиметалла в углеводородном растворителе,25например бензоле или толуоле. Представителями кроун-эфиров, применяемыхв предлагаемом способе, явпяются 18 кроун, дибензо-кроун, циклогексил-кроун, дицилкогексил- Щ-кроуни циклогексил-кроун.Наилучшими источниками гидроксильныхионов для неводных растворителей являются гидроокиси щелочных металловвследствие сравнительно сильной тенденции кроун-эфиров к комплексациикатиона щелочного металла, пегкостиих солюбилизации и улучшенной реакционноспособности в присутствии кроун-эфиров. Предпочтительными гидроокисями щелочных металлов являются гидроокиси натрия и калия,Этот способ гидролиза в неводныхрастворителях с помощью кроун-эфировявляется предпочтительным, посколькудает значительные выходы целевой1,1-двуокиси 3,4-дигидро-метил-оксоН,2-бенэотиазин-З-карбоновой кислоты.При применении кроун-эфиров молярное соотношение гидроокиси щелочного 50металла или гидроокиси щелочноземельного металла и кроун-эфира и эФирногореагента может меняться от 1:0,1;1 до100:1:10. Практически применяют избыток гидроокиси металла, поскольку 55при этом время реакции сокращаетсядо минимума и достигается более полный гидролиз эфира. Конечно, можноприменять и большие количества кроунэфира, Реакцию обычно ведут при температуре кипения растворителя с обратным холодильником. Как правило,применяют температуры от 80 примернодо 150 С в зависимости от вида растоворителя (например, бенэол, толуолили ксилол) .65 Комплексы кроун-эфир-щелочной металл можно получать 1 п з 1 п. Для легкости работы, как правило, предпочтительнее получать комплекс ж э 11 ц и применять избыток гидроокиси щелочного металла для ускорения реакции. Комплексы получают по реакции соответствующего основания, например гидроокиси калия, и соответствующего кроун-эфира в метаноле или бенэоле затем метанол или бензол отгоняют и к остатку добавляют толуол или бензол фИсходные эфиры 1,1-двуокиси 3,4- -дигидро-метил-оксоН,2-бензотиазин-карбоновой кислоты получают известным методом, Рлкильные эфиры с 1-4 углеродными атомами, особенно метильный и этильный эфиры, являются предпочтительными как реагенты в процессе гидролиза вследствие легкости их пОлучения.Продукт гидролиза выделяют регулированием рН водного раствора от 0 до 5,5. Для целей экономии обычно применяют минеральные кислоты, особенно соляную кислоту. Если гидролиз ведут в неводной среде, твердый продукт гидролиза отделяют соответствующим способом (например, фильтрованием, центрифугированием) от растворителя, затем промывают водой перед установлением нужного рН. Предпочтительным диапазоном значений рН является 1-4, лучше 2-3.1,1-Двуокись 3,4-дигидро-метил- -4-оксоН,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и исходные эфиры существуют в виде смесей кето и енольных таутомеров. Изобретение включает оба таутомера описанных соединений, для удобства показаны только кето-Формы.П р и м е р 1. 1,1-Двуокись 3,4- -дигидро-метил-оксоН,2-бензотиаэин-карбоновой кислоты.50 г 1,1-двуокиси метил,4-дигидро-метил-оксоН,2-бензотиазин-карбоксилата добавляют к раствору 160 г гидроокиси натрия в 500 мп воды при 70 С, Полученную лимонно-желотую суспензию нагревают до 90-95 С 45 мин, затем охлаждают до комнатной температуры на ледяной бане, рН смеси доводят до 1-1,5 постепенным добавлением концентрированной соляной кисло"ты (350 мл), Добавляют куски льда для поддержания температуры ниже ЗЙ:. Кислотный продукт выпадает, его гранулируют перемешиванием при 10-15 С 15 мин. Продукт выделяют фильтрованием с отсасыванием, промывают 100 мл воды, суспендируют в 250 мл воды в течение 0,5 ч для удаления избытка соляной кислоты. Снова фильтруют с отсасыванием и пРомывают 100 мл воды.25 г влажного осадка на фильтре (общий вес влажного осадка на фильтре 25,5 г) растворяют в 150 мп теплого(СН ), н н н н С С С Формула изобретения СООТГ -Сн,60 метанола, раствор фильтруют и к фильтрату добавляют 50 мл воды, Добавление затравочных кристаллов вызываетнемедленное образование осадка продукта. Суспенэию гранулируют перемешиванием 0,5 ч при температуре около10 С, Белый кристаллический продукт 5сотделяют фильтрованием,; промываютводой и сушат на воздухе. Выход составляет 13,2 г, т.пл.144-146 С.Выпаривание фильтрата до половиныобъема дает дополнительное количест- Яво продукта (3,2 г), Третью порциюполучают повторением этой операции=255. 15ИК-спектр (КВч): 35 35 см (ен оль -ный ОН), 2900-2000 см (кислотный ОН),1660 см (С=О), 1340, 1170 см (ЯО) .Повторение указанной методики с примен ени ем гидроокиси кали я, гидроокиси лития, гидроокиси кальция, гидроокиси магния или гидроокиси барияв качестве оснований дает аналогичныерезультаты.П р и м е р 2. 1,1-Двуокись 3,4 --дигидро-метил-оксоН - 1,2-бен -эотиазин-карбоновой кислоты.Гидролиз в неводной среде (методкроун-эфира). К механически перемешиваемой смеси 2,8 г гидроокиси калия,6,73 г 1,1-двуокиси метил,4-дигидро-2-метил-оксоН,2-бензотиазин - 3-карбоксилата и 100 мл бенэола добавляют в течение 1 мин раствор0,93 г дициклогексил-кроун-б-эфирав 10 мл бензола, Затем реакционную 35смесь нагревают при кипении с обрат -ным холодильником 2 ч. Затем добавляют еще 2,8 г гидроокиси калия и кипячение с обратным холодильником продолжают всего 50 ч. Желто-коричневую 40суспензию фильтруют в горячем состоянии, осадок на Фильтре промывают50 мл бензола и сушат. Затем его .растворяют в 100 мл воды и РН раствора доводят до 1,0 соляной кислотой, 45оподдерживая температуру около 15 С.Полученный осадок гранулируют в течение О, 5 ч, фильтруют, промываютводой и сушат, получают 4,4 г сырого продукта. 50Сырой продукт растворяют в 49 млтеплого метанола, раствор фильтруюти разбавляют медленным добавлением63 мл воды. Образовавшийся осадокгранулируют 0,5 ч при 10 - 15 С, затемфильтруют, промывают водой (2 х 10 мл)и сушат на воздухе. Выход 3,5 г,61,9, т,пл. 134 в 1 С. Повторение этой операции, но сприменением 18-кроун-б, дибензо-кроун-б, циклогексил-кроун-б,циклогексил-кроуни гидроокисейнатрия или калия, гидроокиси лития идибенэо-кроун,гидроокисей барияили стронция и бинафтил-кроун-б,или гидроокиси кальция и дибензо- -30-кроун, дает кислоту.П р и м е р 3, По методикам примеров 1 или 2 указанные ниже эфиры гидролизуют до 1,1-двуокиси 3,4-ди - гидро-метил-оксоН,2-бензотиазин-карбоновой кислоты. 1. Способ полУчения 1,1-двуокиси3,4-дигидро-метил-оксоН,2-бензотиазин-карбоновой кислоты,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,с целью повышения устойчивости ивозможности выделения, ее алкильныйили аралкильный эФир обШей формулы где К - алкил С-С 1- или фенилалкилС 1 -С в алкильной цепи,подвергают гидролизу в присутствииисточника гидроксильных ионов сгоследующим подкислением полученногопродукта до РН 0-5,52. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что гидролиэ ведутв водной среде,3. Способ по и 2, о т л и ч а ющ и й с я тем, что гидролиз проводятпри температуре от 20 С до температу -сры кипения растворителя с обратнымхолодил ь ни ком,4. Способ по пп.1 и 2, о т л и ч аю щ и й с я тем, что в качестве источника гидроксильных ионов используютгидроокись щелочного металла,5. Способ по п.4, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве гидро- окиси щелочного металла используют гидроокись натрия или гидроокись калия.. ЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул .Проектная, 4 6. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что гидролиз ведут в неводной среде в присутствии кроунэФира.7. Способ по п.6, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве кроун-эФира используют 18-кроун, дицик логексил-кроун, дибенэо- -кроунили циклогексил-кроун,Источники инФормации, принятыево внимание при экспертизе1. Патент СЫР Р 3892740,кл. 260-243, 1975,2. 1,опЬагй 1 по 3.С, и дрИеы ЯупЖе 11 с АрргоасЬез о 3-СагЬохападевоЙ 4-НубгохуН,2-,Ьепго 1 Й 1 аг 1 пе,1-.Э 1 ох 1 с 1 е - "7,Неег СЬещ", 1976,13, р.333.