262013

62 Е Союз СоветскиСоциалистическ Ресаублик ЗОБ К ПАТЕ ависимыи от патентаКл, 12 р, 4(051105703/23-4 аявлено 0 22.Х.1965, 25 Л 111.1966,35977,74150 (Франция МП рио ит омитет со делам изооретений и открытий ори Совете Министров СССР.197 та опу кования опи Авторы изобретения Иностра Клод Жанэль ф явите СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ области получе мых в фармацев чения производулы где Х - галоид или ОАлерода. 4 атомами угСОО-А иловый радикал; нловый или этиК в ат водорода Кт в ат водорода ловый радикал; А - алкиленовый ра ветвленной цепь мов углерода; т - атом водорода,алкилоксильный 1 - 4 атома углели мет ли мет икал с , содер ямои или разщий 2 - 5 атолоид, алкильный или радикал, содержащий У - амино-, мон аминорадикал, в лы содержат 1 - ется в том, что з щей формулой оалкиламино- или диалкил которых алкильные радика 4 атома углерода) заключа амещенный аминоспирт с об НО - А - Х, в которой А и Х определены, как у ше, подвергают взаимодействию с ным фенотиазина общей формулы зано вы- роизвод 1Изобретение относится кния соединений, употребляетической промышленности.Предлагаемый способ полных фенотиазина общей форт нцымар и Майер Наум Мессерн"ня)ная фирмаленк А, О,нция) ИЗВОДНЪХ фЕНОТИАЗИНА Пр и м е р 1. Нагревают с флегмой в течение 13 час смесь 27,1 г (3-фентиазиннл)-метилацетата, 15,4 г диметил-аминопропанола и 0,1 г натрия в 1000 слтз циклогексана, отде ляя метанол, образованный азеотропной перегонкой. Затем отделяют фильтрованием нерастворимый легкий погон, экстрагируют фильтрат с помощью 300 слтз 10%-ной уксусной кислоты. Уксусный экстракт подщелачп вают 50 слтз гидрата окиси аммония (с 1 0,92).Отбрасывают жидкое масло, которое экстрагируют при помощи 400 слез хлористого мети- лена. Промывают органические экстракты 200 смз водного раствора, насыщенного хло ристым натрием, затем их высушивают насульфата безводного натрия. Отгоняют летучие продукты при пониженном давлении (20 лтлт рт. ст.) и собирают 20 г бурого жидкого масла. Растворяют это масло в 200 слтз ЗО ацетона и прибавляют 26 слтз 2,4 н, солянокис262013 с помощью 250 слР эфира и 250 смз воды.Сцеживают эфирный слой и экстрагируют 1 водную фазу 300 смд эфира. Соединяют органические экстракты и промывают их водой до нейтрального состояния. Эфирный раствор обрабатывают 300 см н. соляной кислоты.Сцеживают водный раствор, промывают его 20 эфиром и подщелачивают 60 сл 6 н. натрия.Отбрасывают жидкое масло, которое экстрагируют при помощи эфира. Высушивают органический раствор на сульфате безводного натрия и выпаривают растворитель при пони женном давлении (40 мм рт. ст;), 7 г маслянистого остатка растворяют в 25 слй этилацетата и полученный раствор смешивают с раствором 1,8 г безводной щавелевой кислоты в 295 см 3 этилацетата. Твердый продукт осаж- ЗО дают, отделяют фильтрованием и высушивают в вакууме над серной кислотой. 7,2 г продукта перекристаллизовывают в этилацетате и получают, таким образом, 2,2 г кислого окса- лата 2- (10-метил-фентиазинил) - диэтнлами ноэтплпропионата, растворяющегося в этилацетате и плавящегося при 89 - 90 С.Пример 3. К суспензии 45,4 г 2-(10-метил-фентиазинил)-пропионата натрия в 625 смз безводного бензола добавляют втече ние 20 лин в потоке азота раствор 12,3 г хлор- окиси фосфора в 100 слР бензола, Затем нагревают в течение 1,5 час. при 55 С, потом охлаждают и добавляют раствор 28,3 г Х-(2- гидроксиэтил) -бензилкарбамата в 140 смР 45 бензола и нагревают с флегмой в течение 4 час 15 мин в потоке азота. Выпаривают при пониженном давлении (20 лм. рт. ст,). Перемешивают остаток с 750 смз воды, подщелачивают при помощи 14 см 3 4 н. гидрата окиси 50 аммония, затем 100 сяз водного раствора, насыщенного бикарбонатом натрия, и экстрагируют 650 смл этилацетата. Промывают органический раствор 350 слР воды, высушивают 55 60 65 лого эфира. Кристаллизуют продукт, который отделяют фильтрованием, Собирают 16,1 г продукта, плавящегося при 154 С. Перекристаллизовывают его в 130 ся ацетонитрила и получают таким образом 12,7 г (3-фентпазинил) - хлоргидрат-ацетат-диметиламинопропила, плавящегося при 157 С.П р и м е р 2. 11,9 г 2- (10-метил-фентиазинил) -метилпропионата, 7,04 г диэтиламиноэтанола, 0,2 г натрия и 600 сл 3 циклогексана подогреваются с флегмой в течение 26 час. Затем выпаривают циклогексан при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и отбирают остаток органические экстракты над сульфатом безводного натрия, обрабатывают 3 г отбеливающего древесного угля, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (20 люярт. ст.), Получают, таким образом, 51 г 2-(10-метил-фенотиазинил)-2 - бензилоксикарбопиламиноэтилпропионата, используемого сырым в лде масла, Вводят 51 г палладиевого катализатора (палладий на угле, 2,91/,) в раствор 51 г 2 - (10- метил-фенотиазинил) -2-бензилоксикарбониламиноэтилпропионата в 640 смз 4метанола. Затем добавляют 27,8 см 3 3,77 н, солянокислого метанола и производят барботирование водорода в смесь, подогретую до 40 С (до прекращения выделения СО) в тече ние 1 час 40 яиц. Отделяют катализаторфильтрованием, добавляют 5 г отбеливающего древесного угля, снова фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (20 мл рт.ст.), Перемешивают полученный остаток с 0 350 см этилацетата, нагревая до 40 С. Затемсмесь охлаждают до 25 С, в результате чего осаждается лак, который медленно кристаллизуется. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 110 см 3 этилацетата, затем 40 смз петролейного эфира и получают 24 г продукта, плавящегося при 132 С. После двух перекристаллизаций этого продукта в бензоле получают 16,5 г продукта, плавящегося при 144 С. После двух перекристаллизаций 15 г этого продукта в изопропаноле получают в конечном счете 9,2 г 2-(10-метил-фенотиазинил)-2-аминоэтилпропионатхлоргидрата, плавящегося при 149 С.П р и м е р 4. Нагревают с флегмой раствор28,5 г (10-метил-фенотиазинил) -метилацетата в 1 л циклогексана и отгоняют 100 смз растворителя, Затем вводят смесь 0,1 г натрия в 4 г диэтиламиноэтанола и нагревают с флегмой в течение 3 час. Такая обработка повторяется три раза, затем смесь охлаждают, добавляют 300 см 3 воды, подкисляют 40 смз уксусной кислоты и растворяют смолу, образовавшуюся в 150 см этилацетата. Сцеживают, снова добавляют 35 смз уксусной кислоты в водном растворе и промывают 225 см 3 этилацетата. Соединяют органические растворы (раствор А), Подщелачивают кислый водный раствор 70 см 3 гидрата окиси аммония (с 1=0,92) и жидкое масло отбрасывают. Проводят экстракцию при помощи 300 см: хлористого метилена, промывают 100 смз воды, высушивают на сульфате безводного натрия и сгущают до сухого состояния при пониженном давлении (20 ялс рт. ст.). Получают 13,6 г масла. Экстрагируют раствор А 300 см 3 и.соляной кислоты. Подщелачивают водный раствор 55 слР гидрата окиси аммония (Й= =0,92) и масло отбрасывают. Экстрагируют при помощи 300 смз хлористого метилена, промывают 200 смз воды, высушивают на сульфате безводного натрия и выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). В результате получают 14 г масла. Соединяют два полученных масла, растворяют 24,8 г этой смеси в 310 слз ацетона и добавляют раствор 6,04 г безводной щавелевой кислоты в 75 смз ацетона. Оксалат кристаллизуется. Отделяют кристаллы фильтрованием, промывают 45 см 3 ацетона, затем 75 слР эфира и получают 22 г продукта, превращающегося в смолу при 50 С. Перекристаллизовывают 21 г этого продукта в 230 смз ацетона и получают 19 г кислого оксалата (10-метил-фенотиазинил) -2-диэтиламиноэтилацетата, плавящегося при 80 С.262013 воды. Извлекают эфирный раствор 200 смз н, соляной кислоты, промывают полученный водный раствор 100 слсв эфира и подщелачивают 100 сма 4 н. натрия, Извлекают образовав шееся масло 300 слвз эфира, промывают эфирный раствор 100 слгз воды. Высушивают эфирный раствор на сульфате безводного натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.).10 Получают 10,5 г 2-(10-метил-метокси-фенотиазинил) -2 - диэталаминоэтилпропионата, оксалат которого, полученный в этилацетате, плавится при 102 - 104 С. 15 Предмет изобретения Способ получения производных фенотиазина общей формулы 20 25Цгде К - атом водорода или метиловый радикал;К - атом водорода или метиловый илиэтиловый радикал;30 А - алкиленовый радикал с прямой илиразветвленной цепью, содержащий 2 - 5 атомов углерода;У в ат водорода, галоида или алкильный или алкилоксильный радикал 35 с 1 - 4 атомами углерода;Х - амино-, моноалкиламино- или диалкиламинорадикал с 1 - 4 атомами углерода, отличающийся тем, что производные фенотиазина общей форму лы СН- СО1 5 где Х - галоид ил рода, обрабатыв том общей форму де А и Х имеют вышеуказанные значения,И. Бочаров Л. Я, Леви Корректор Л. В. Юшина Заказ 3043/3 1 ДИИИПИ Комитет Тираж 480 о делам изобретений и открытий при Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4, Сапунов Пример 5. К суспензии 46,4 г (10-метил-фенотиазинил) -ацетата натрия в 720 смв безводного бензола добавляют в течение .5 мин в токе азота раствор 13,44 г хлорокиси росфора в 80 сиз бензола. Затем нагревают :успензию в течение 1 час 15 мин до 55 С, хлаждают, добавляют раствор 31,2 г 1 Ч-(2- идроксиэтил) - бензилкарбамата в 320 смз ензола и нагревают с флегмой в течениечас в токе азота. Сгущают до сухого состония при пониженном давлении (20 ям рт. ст.), еремешивают остаток с 1 л воды, подщела(ивают при помощи 420 сяз водного раствора, асыщенного бикарбонатом натрия и экстраируют 1,8 л этилацетата. Промывают органиеский раствор 1,6 л воды, высушивают на ульфате безводного натрия и выпаривают :ри пониженном давлении (20 мм рт. ст.).1 олучают, таким образом, 63 г (10-метил- фенотиазинил) - бензилоксикарбониламинотилацетата, используемого сырым в виде асла. Вводят 59 г палладиевого катализаора (палладий на угле с 2,91%) в раствор 9 г (10-метил-фенотиазинил)-2-бензилокси.арбониламиноэтилацетата в 740 слР метано:а. Затем добавляют 39,5 сма 3,18 н. соляноислого метанола и производят барботироваие водорода в течение 1 час в смесь, подоретую до 40 С (до прекращения выделения :Ов). Отделяют катализатор фильтрованием, ,обавляют 30 г отбеливающего древесного угя, снова фильтруют и сгущают до сухого остояния при пониженном давлении 20 мм рт. ст.), Перемешивают полученный статок с 440 смз ацетона; продукт кристализуется. Отделяют кристаллы фильтрованим, промывают 200 смв ацетона и 100 смв эфиа и получают, таким образом, 24,8 г продука, плавящегося при 148 С. После двух переристаллизаций в этаноле получают 15,5 г 10-метил-фенотиазинил) - 2 - аминоэтилаетатхлоргидрата, плавящегося при 158 С.П р и м е р 6. Нагревают с флегмой раствор 2,5 г 2-(10-метил-метокси-фенотиазинил)- (етилпропионата в 600 смз циклогексана и отоняют 100 смз растворителя. Затем вводят ,2 г натрия и 6,7 г диэтиламиноэтанола и наревают с флегмой втечение 26 час. Выпариают при пониженном давлении (20 мл 4 рт. т.), отбирают остаток 250 слР воды и 250 сяз фира. Сцеживают, извлекают водный растор при помощи 100 сма эфира, соединяют оранические растворы и промывают 100 смз Составите актор Л. В. Новожилова Текри ОА 11 с 1 - 4 атомами углеют замещенным аминоспирлыНО - А - Х,