Способ получения пенициллина

д .ФФ О 0900 Ю 9 К ГлЛ Р 73 н тйо-тбх и н ч е:.,О П "СА" Н и е изоеретения 240565 Союз Советских Социзлистических Республикк патенту висимый от атентаКл. 12 р, 4/01 1 ПК С 070явлено 22.Ч 1.1967 ( 1165944/23-4)иоритет 22.Ч 1.1966 ( 5955/66, Австрия Комитет по деизм изобретений и открытий при Совете Яинистров СССР1.11,1969. Бюллетень12 ания описания 19/Ч 111.1969 бликова та опублик Авторыизобретени Иностра хани МаргреФриц Гапп, Й тер и Эккехард Ш фирмаГмбХя) явитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИН обу получемогут найти промышленгде К 1, В 2 и й, имеют вышеуказанные значе ния, например хлорид изатин-Х-уксусной кислоты, ее смешанный ангидрид или и-нитрофениловый сложный эфир, подвергают взаимо,- действию с 6-аминопенициллановой кислотой или ее солями,в среде инертного растворителя или смеси растворителей с последующим выделением продуктов известным способом.При обработке пенициллина вышеуказанной общей формулы соответствующими соединениями щелочных или щелочноземельных металлов можно получить соли пенициллина, а при обработке солей кислотами получается пенициллин.П р и м е р 1. Калиевая соль 6-х-(изатин-М)- ацетамидо-пенициллановой кислоты.К раствору 9,7 г 6-аминопенициллановой кислоты и 9,7 г двууглекислого натрия в 200 лл воды добавляют 400 лтл тетрагидрофурана и вносят в раствор при интенсивном размешизании и охлаждении (поваренная соль/ лед) 10 г хлорида изатин- ч-уксусной кисло. ты небольшими порциями в течение 15,иин, Смесь продолжают, перемешивать 1 час при охлаждепии, затем разбавляют водой и дважды экстрагируют эфиром. После добавки 200 лтл этилацетата смесь медленно при перемешивании подкисляют фосфорной кислотой. После этого отделяют этилацетатную фазу, промывают водой, сушат над сернокисИзобрете ния новых применение ности.Предлаг на общей ф ние относится к сп соединений, которые в фармацевтическо тся способ полученирмулы пеницилли 1СН - СОБАК(Н,),СНСООН СО - Ж где К 1, К 2 могные значениябром, фтор, ндержащие отдород, алкилуглерода, а тщелочноземелключается валканкарбоно ут иметь одинаковьи означают водоризший алкил или1 до 4 атомов углсодержащий отакже его соли со щьными металламтом, что производивой,кислоты обще 1 е или различод, йод, хлор, алкоксил, соерода; Кз - водо 4 атомов елочными или и. Способ заое изатин-К й формулы 1СН - СООВ Олым натрием и обрабатывают углем, После фильтрации ее осторожно выпариваот в вакууме. 6-а-Изатнн-М) -ацетампдо-пеницпллановая кислота получается в виде аморфного желто-оранжевого порошка. 5Для получения калиевой соли кислоту растворяют в 200 мл ацетона и прибавляют 45 мл 1 М раствора калия 2-этил-гексата в ацетоне.Выпадает желтоватый осадок, который отсасывают, промывают ацетоном и эфиром и су шат в эксикаторе. Калиевая соль показывает йодометрическую мг-активность в 1270 ед.; содержание воды 4,95/о; оптическое вращение хо +204= (концентрация 1 в воде). При хранении на воздухе при комнатнои темпера 15 туре калиевая соль вбирает влагу до постоянного значения около 9,8% воды, что соответствует содержанию кристаллической воды 3 моль,П р и м е р 2. Натриевая соль б-а-(изатин-Х) -ацетамидо-пенициллановой кислоты.К суспензии 50 г 6-аминопенициллановой кислоты в 500 мл воды и 500 мл тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании по25 каплям чрнэтиламин до полного растворения.Затем раствор охлаждают смесью льда с поваренной солью и вносят в него в течение 30 мин, при перемешиваппп 40 г хлорида изатин-М-уксусной кислоты, Полученныи30 красноватый раствор разбавляют 500 мл воды, подкисляя разбавленной соляной кислотой, и экстрагируют 2 л этилацетата. Отделенный раствор в этилацетате сушат над Гча ЯО и обрабатывают углем. После фнльт 2 435 рации для удаления следов растворенной воды смесь концентрируют в вакууме до 600 мл. После прибавления к ней 30 г Ха- этилгексоата в 100 мл абсолютного этанола выкристаллизовывается натриевая соль в ви 40 де желтых кристаллов. Ее отсасывают, промывают этилацетатом и эфиром и сушат прн 50 С в вакууме. Полученная патриевая соль показывает йодометрическую мг-активность в 1380 ед.; содерхкание воды 2,7 о/о; оптическоеяо 45 вращение ао +231 (концентрация 1 в воде).Г 1 р и м е р 3. 6-а- (Изатпн-М) -ацетамидо- пенициллановая кислота.Раствор 2 г калиевой соли, полученной по примеру 1, в 10 мл воды при охлаждении и перемешнвании подкисляют, прибавляя по каплям 2 н. соляную кислоту. Выпадающую при этом кислоту отсасывают, промывают несколько раз холодной водой и сушат над пятиокисью фосфора. Кислота показывает йодометрическую мг-активность в 1450 ед.; оптическое вращение ао +228 (концентрация 0,1 в бутаноле). Кислота медленно разлагается при нагревании до температуры выше 120 С.П р и м е р 4. Калиевая соль б-а-(5-хлорпзатин-Н) -ацетамидо-пенициллановой кислоты.В охлаждаемый льдом с поваренной солью раствор 3,2 г 6-аминопенициллановой кислоты б 5 и 4 г двууглекислого натрия в 60 мл воды и 100 мл тетрагидрофурана небольшими порциями при перемешивании вносят 3,5 г хлорида 5-хлоризатин-Х-уксусной кислоты, Через 30 мин смесь разбавляют водой, промывают эфиром и экстра: ируют пенициллин 100 мл этплацетата после подкисления фосфорной кислотой. Высушснный, обработанный углем раствор в этилацетате выпаривают в вакууме досуха и осадок растворяют в 100 мл ацетона, При добавлении 17 мл 1 М раствора К-этилгексоата в ацетоне выпадает калиевая соль в виде почти бесцветного осадка, который отсасывают, промывают ацетоном и эфиром и сушат. Калиевая соль показывает йодометрическую мг-активность в 1220 ед.; оптическое вращение ао +209 (концентрация 0,5 в воде); содержание воды 3,0% (теоретнчески на 1 моль воды 3,6%). При хранении на воздухе содержание воды медленно возрастает до 3 моль,П р и м е р 5. б-а-(5-Хлоризатин-Х-ацетамидо-пенициллановая кислота.2 г калиевой соля, полученной по примеру 4, растворяют в 20 мл воды и, перемешивая, подкисляют раствор 2 н. соляной кислотой, Выпавший осадок кислоты отсасывают, промывают водой и сушат. Кислота показывает Йодометрическую мг-активность в 1340 ед.; оптическое вращение а и +226 (концентрация 0,5 в бутаноле). Кислота содержит 1 моль воды; при нагревании до температуры выше 150 С наступает разложение.П р и м е р 6, Калиевая соль б-а-(5-метилизатин-М) -ацетамидо-пенициллановой кислоты,К раствору 4,4 г б-аминопенициллановой кислоты и 4,4 г двууглекислого натрия в 40 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана при перемешпван:и и температуре - 10 С прибавляют по каплям раствор 4,8 г хлорида 5-метилизатцн-Х-уксусной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана, После перемешивания в течение 30 мин смесь разбавляют водой, промывают эфиром и после подкисления фосфорной кислотой экстрагируют пенициллин 100 мл этилацетата, Промытую водой этилацетатовую фазу обрабатывают углем и осторожно выпаривают в вакууме. Осадок растворяют в 100 мл ацетона и прибавляют 20 мл 1 М раствора К-этнлгексоата в ацетоне. Выпадает калиевая соль в виде осадка, слегка окрашенного в оранжевый цвет. Остаток отсасывают, промывают ацетоном и эфиром и сушат, Калиевая соль показывает йодометрическую мг-активность в 1320 ед.; оптическое вращение ао +201, содержание воды 4%.П р и м е р 7. б-а-(5-Метилизатин-Х) -ацетамидо-пенициллановая кислота.Из водного раствора калиевой соли, полученной по примеру 6, осаждают свободную кислоту разбавленной соляной кислотой. Свободная кислота после промывки водой и сушки над пятиокисью фосфора показывает йодо+163,0 + 151,045 1070 73,0 еуказанные значеизатпн-И-уксусной гидрид или п-нитфир, подвергают нопенициллановой среде инертного створителей с поодуктов известным+155,0 метрическую мг-активность в 1385 ед Оптическое вращение (ав +226 (концентрация 0,5 в бутаноле),,П р и м е р 8. Калиевая соль 6-а- (5,6-диметилизатин-М) -ацетамидо 1-пенициллановой кислоты.2,5 г хлорида 5,6-диметилизатин-К-уксусной кислоты при перемешивании и Охлаждении льдом медленно вносят в раствор 2,5 г 6-аминопенициллановой кислоты и 2,5 г двууглекислого натрия,в 50 мл воды и 50 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 чаг. смесь разбавляют водой и после осторожного подкисления фосфорной кислотой экстрагируют пенициллин бутилацетатом. Из высушенного над сернокислым натрием бутилацетатового раствора при добавлении 10 мл 1 М раствора К-этилгексоата в ацетоне выпадает калиевая соль в виде тонких игл. Полученная калиевая соль показываег йодометрическую мг-активность в 1370 ед. Оптическое вращение (а 1 о +187 (концентрация 0,5 в воде),Аналогично получают пенициллины, приведенные в таблице. 6-(а- (4-Хлоризатин-о -ацетамидо 1- пенициллановокислыйнатрий , , . . . , , . 1 6-)а- (6-Хлоризатин-М)-ацетамидо 1 -пенициллановокислыйнатрий . . . . . . . . 1 6-(а- (4-Бромизатин-Х) -ацетамидо 1- пенициллановокпслый натрий6-)а- (5-Бромизатин-М) -ацетамидо 1- пенициллановокислый калий6-)а- (5-фторизатин-Х).ацета.мидо 1- пенициллановокислыйнатрий . . . . . . . , 1 6-(а- (5.йодизатин-)ч) -ацетамидо 1. пенициллаповокислыйнатрий6-) а- (6-Метилизатин-(ч) -аце.тамидо(- пенициллановокислый натрий6.(а- (7-Метилизатин.( -ацетамидо 1- пепициллановокислый калий6-)а- (5-Метоксиизатин-о-ацетамидо 1- пенициллановокислый калий 6 Щ 1.-а- (пзатин-Х) -пропиопамидо 1 -пепициллановокислый натрий6 Щ Б-а- (5-метилизатин пропионампдо 1- пенициллановокислый натрий6-)"1), 1.- а- (5-хлоризатин -М)- пропионамидо 1 - пенициллановокислый натрий6-10, Б-а.(5-бромизатин -М)- пропионамидо 1- пенициллановокислый натрий6-а- (5,7-Диметилизатин -Х)- ацетамидо 1- пенициллановоислый калий6-а- (5-Этилизатин-Х) .ацетамидо 1- пенициллановокислый натрий Предмет изобретения Способ получения пенициллина общей фор- мулы Ь/ ГН - СОМ) -СН.-СН С(СНч)е тт 3 СО- м - СНСООН где К, и К могут иметь одинаковые или различные значения и означают водород, йод, хлор, бром, фтор, низший алкил или алкоксил, содержащие от 1 до 4 атомов углерода; 1 сз - водород, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, а также его соли со щелоч- ными илп щелочноземельными металлами, отличаюи(ийся тем, что производное изатин- М-алканкарбоновой кислоты общей формулы де К Ев и Кз имеют вышния, сяапример хлоридкислоты, ее смешанный анрофениловый сложенный эзаимодействию с 6-амикислотой или ее солями врастворителя или смеси раледующим выделением прпособом.