Способ получения; у-5-

ОПИСАНИ ИЗОБРЕТЕН И К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Сокгз СоветскихоциалистическихРеспублик Зависимое от авт, свидетельств.И 1.1967 ( 116912923-4) явлен аявкис присоединением 966 (М 4436-66, Чехосл 1.1969. Бюллетень9 гя описания 7 Х 111.1969 т 01 тгП риорит (ия) ублиг ет по дела обретвиий и открытири Совете МинистровСССР.07 (088.8) ов Дата опубликов Авторыизобретения Иностранцыонин Черни, Мирослав Семонски и Вацлав Яли(Чехословацкая Социалистическая Республика) Заявит ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ А-(6-ПУРИНИЛТИО)-ВЛЛЕРИЛ,-ЛМИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХносится к получению с нокислот. Новые соедин ологической активность пособ получения Ж- л.аминокислот или их ормулы едп Изооретецие от пений класса амг обладают фармакПредлагается с ринилтио)-валерг изводных общей ф СНх)4 СОл ени-пмНх гОЫН - (СН)д - СНУ - СОР где и . целое число от 0 до 5; Я - алкоксильная группа с лгинейной или разветвленной углеродной цепочкой с 1 - 8 атомами углерода, гидроксильная группа, остаток аминокислоты илги дипептид со свободной или этерифициро вангной карбоксильной группой, содержащей 1 - 7 атомов углерода; т - атом водорода или алкильный остаток с 1 - 5 атомами углерода, фенил, 3 - ,индолил или группы - СН.ОН - СН.ЯН, - (СН.) 2, - ЬСНа),СОК, где гп - целое число от 1 до 3; К - алкоксильная группа с 1 - 8 атомами углерода.Способ заключается в том, что 6-(4 карбоксибутил) -тиопуриновое производное общей формулы ЗО где Х - хлор гглц аждцая группа Х,подвергают взаимодействию с эфиром амгшокислоты формулы НМ - (СН)- СНт, где и ц имеют вышеуказанные значения, в присутствии инертного органического растворителя, например хлористого метилена, с последующим щелочным охгылецием, например, едким цатром полученного продукта цли обработкой его эфиром аминокислоты и выделением целевых продуктов известным опособом.П р и м е р 1. Этиловый эфир х-Я-(6-пурицилтио)-валерил-гл.гцица,К суспензии 25,2 г (0,1 лголь) 6-(4-карбоксибутцл) -тиопурцна в 500 л,г, абс. хлористого метилеца добавляют 0,2 л.г безводцого диметилформамида,ц затем по каплям прц комнатной температуре приливают 13 г (0,1 ло,гь) хлористого тионила. Реакционную смесь нагревают 2 час до кипения с обрат;гым холодильником без доступа влаги и воздуха, затем охлаждают при температуре от - -5 до +5 С45 50 55 60 65 3В охлажденную смесь приливают раствор 41,2 г (0,4 моль) свежеперегнанного этилового эфира глицина в 41 мл абсолютного хлористого метилена. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре приливают 50 льг этилового спирта и встряхивают смесь с 50 мл одномолярного раствора двууглекислого натрия и дважды с водой по 50 м,г. После отгонки хлористого мепилена (в конце в вакууме водоструйного насоса при 40 - 50 С) перекристаллизовывают сырой этиловый эфир ЩБ- (б-пуринилтио) -валерил-глицина. Выход 31 г (92%). При перекристаллизации из водного спирта соединение плавится при 155 - 156 СП р и м е р 2. Этиловый эфир Ц 5-(6-пуринилтио)-валерил - лейцина.К суспензии 0,05 моль 6-(4-карбоксибутил)- -тиопурин - хлорида в 250 мл абс, хлористого метилена (получена,по примеру 1) приливают по каплям при температуре от - 5 до +5 С смесь 8,76 г (0,055 логь) этилового эфира а - лейцина и 11,2 г (0,11 мо,гь) абс. триэтиламина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь, Выпавший триэтиламинохлоргидрат растворяют, добавляя 25 мл воды. Органическую фазу перерабатывают по примеру 1, Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном. Получают 13,8 г (70/о ) этилового эфира Х-(б-пуринилтио)-валерия-а-лейцина с т. пл. 144 - 145 С; а - 19,5 С (с, этанол). П р и м е р 3. Диэтиловый эфир И-Я-(б-,пуринилтио) -валерил-а-аспарагиновой кислоты.К суспензии 0,05 люль 6-(4-,карбоксибутил)- -тгиопурилхлорида в 250 мл хлористого мети- лена (получена по примеру 1) добавляют при комнатной температуре 11,84 г (0,0525 моль) диэтилового эфира а-аспарагиновой кислоты как хлоргидрата, При температуре от - 5 до +5 С к смеси приливают по каплям раствор 16,7 г (0,165 моль), абс. триэтиламина в 40 мл хлористого метилена. После обработки реакционной смеси по примеру 1 перекристаллизовывают сырой диэфпр (выход 10,0 г, 95%) из смеси ацетона и гексана. Диэтиловый эфир К-Я- (6-пуринилтио) -валерил-а-аспарагиновой кислоты образует бесцветные иглы с т. пл, 114 - 116 С; ар - 10 С (с, этиловый спирт),Пример 4, Диэтиловый эфир К-Я-(6-пуринилтио) -валерил-а-глутаминовой кислоты.К раствору 5,32 г (0,02 моль) 6-(4,карбоксибутил)-тиопурингидразида в 400 мл децимолярной соляной кислоты приливают по каплям прои перемешивании прои 0 - 5 С 20 мл молярного раствора азотистокислого натрия и продолжают перемешивание при той же температуре до исчезнования реакции на йодкрахмалыную бумажку. На это требуется около 2 час. Реакционную смесь нейтрализуют 20 мл 1 М КаНСОо и отсасывают выпавший осадок после выдерживания прои 5 С в течение 1. час, после чего его промывают 20 м.г воды. 5 10 15 20 25 30 35 40 4Сильно отсосанный, но еще несколько влажный азид в количестве 6 г взвешивают в 30 м.г хлористого метилена. К суспензии добавляют 16,1 г (0,08 моль) диэтилового эфира а-глутаминовой кислоты и оставляют смесь на 2 час прн комнатной температуре. После экстракции реакционной смеси 10 мл воды и 10 мл 1 М МаНСОз,и отгонкп растворителя в вакууме водоструйного насоса перекристаллизовывают сырой продукт из смеси ацетона с гексаном. Получают 4,8 г (55/,) бесцветного диэтилового эфира МЬ-(6-пуринилтио) -валерил-а-глутаминовой кислоты с т. пл, 100 - 101 С; агро - 13,5 С (с=1, этиловый спирт),П р и м е р 5. Ц 5-6- (пуринилтио) -валерил- -глицин,К раствору 4,4 г (0,11 мо.гь) едкого натра в 85 мл воды приливают по каплям, перемешивая, при комнатной температуре 16,87 г (0,05 иоль) этилового эфира К-(б-пуринилтио) -валерил-глицина. После полного растворения вещества оставляют раствор на 2 дня прн температуре 20 - 25 С, подкисляют его разбавленной соляной кислотой до рН 2 - 3 и перекристаллизовывают выпавший М- (6- пуринилтио)-валерил-глицин из воды, Выход 15,1 г (98 о/о) т. пл. 210 - 211 С.П р и м е р 6, И-Я-(6-пуринилтио) -валерил- -а-лейцин.К раствору 0,44 г (11 млмоль) едкого натра в 20 мл воды приливают по каплям при перемешивании при 0 - 5 С 1,97 г (5 млмо,гь) этилового эфира М-(-пуринилтио) -валерил-а-лейцина и оставляют раствор на 2 дня при той же температуре. После обработки реакционной смеси по примеру 5 и,перекристаллизации сырого продукта пз водного ацетояа получают М- (6-пуринилтио) -валерил-а-лейцина с выходом 1,63 г или 90/о. Это соединение плавится при 93 - 95 С, алло = - 31 С (с=1, 0,1 М МаОН). П р и м е р 7. К-Б-(6-пуринилтио) -валерил- -а-аспарагиновую кислоту получают омылением диэтилового эфира Х-Я-(6-пуринилтио)- валерил-сс-аспарагиновой кислоты в количестве 2,12 г (5 мллюль) раствором 0,66 г (16,5 млмоль) едкого натра в 21 мл воды при 0 - 5 С после 48 час выдерживания и обработки по примеру 6. Выход Х-(6-пуринилтио)-валерил-а - аспарагиновой кислоты 1,84 г (100/о); т. пл. 198 в 1 С (из воды); о гро +11 С (с = 1, децимолярный раствор едкого натра). П р и и е р 8. Этиловый эфир Х-Я-(6-пуринилтио) -валермил-глицилглицина.К раствору 3,23 г (0,01 моль) И-Я-(6 пуринилтио) -валерил-глицина в 200 мл 0,1 М НС 1 прилгвают по каплям при 0 - 5 С при перемешивании 10 лгл децимолярного раствора ВаХО, Перемешивание реакционной смеси продолжают при комнатной температуре до исчезновения реакции на йодкрахмальную бу237907 П редм ет изобретения я(сН 2)4 ссян - (с 11 и - с 11 у - сС 1 й Я Наказ 1664/15 Тираж 480 ПодписноеЦИИИГ 1 И Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4 ипографин, пр. Сапунова, 2 мажку (около 1 час). Суспеизию азидхлоргидрата нейтрализуют 10 мл 1 М двууглекислого натрия, добавляют к ней 100 г сернокислого аммония и через 0,5 час при перемешива температуре 05 С интенсивно отсасываю л выпавший азия. Это соединение промывают 20 м.г воды, взвсшиваот в 25 мл диметилформамида, добавляют к нему суспензию 5,15 г (0,05 мо,гь) свежеиерегнанного диэтилового эфира глицииа и реакционную смесь оставля ют на два дня при комнатной температуре, После отгонки диметилформамида в вакууме водоструйного насоса при 50 - 60 С к остатку добавляют 10 мл воды, подкисляют уксусной кислотой до рН 6 и перекристаллизовывают 15 выпавший этиловый эфир М-Я- (6-пуринилтио)-валернл-глицилглицина из водного спирта. Получают бесцветные иглы с т. пл. 227 - 229 С. Выход 2,80 г (71%).Гидразид ь)-Я- (6-пуринилтио) -валерил-гли цина получают следующим образом.17,5 мл гидразингидрата смешивают при перемешивании и температуре 20 С 3,5 г этилового эфира Х- (6"-пуринилтио) -валерил- глицина. Раствор оставляют на два дня при 25 комнатной температуре, После отгонки избыточного гидразингидрата в вакууме водоструйного насоса остаток смешивают с 7 м,г воды, подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 7 и перекристаллизовывают при 5 С. 30 Выпавший гидразид 1 к 1-Я-(6-пуринилтио) -валерил-глицина очищают перекрсталлизацией из воды, Выход 3,05 г (91%); т. пл. 231 - 233 С.П р и м е р 9, Этиловый эфир Х-(6-пури- З 5 нилтио) -валерил-глицилглицил-глицина.К суспензии 3,66 г (0,01 лголь) М-Я-(6-пуринилтио) -валерил-глицилглицина в 36 мл абсолютного хлористого метилена добавляют 1,24 г (0,012 моль) свежеперегнанного этило вого эфира глицисна и затем раствор 2,27 г (0,011 моль) Х,Х-дициклогексилкарбодиимида в 11 мл хлористого метилена. Реакционную смесь оставляют на 24 час при 20 С, Образующуюся суспензню смешивают с 50 мл 90 в,и ного водного этилового спирта и 1 мл ледяной уксусной кислоты. Через 1 час отсасывают выпавшую К,Х-дициклогексилмочевину и выпаривают фильтрат досуха при 40 - 50 С. Остаток перемешивают для удаления оставшейся 50 исходной кислоты в течение 1 час с 25 м.г молярного раствора МаНСОз Остаток отфильтровывают с отсасыванием и хроматографируют на колонке из силцкагеля (100 г), используя смесь хлороформа с 20% метанола в каче стве элюанта с получением фракций по 25 мл.В начальных фракциях (1 - 4) содержится в основном И,К-дициклогексилмочевина, в ос-. тальных фракциях (6 - 11) практически чистый этиловый эфир Х-(6-пуринилтио)-варил-глицилглицил-глццина. Выход 2,15 г , - ;8%). После перекристаллизации из 50%- ного водного спирта это вещество образует иглы с т. пл, 238 - 240 С, Щелочным омылением по примеру 6 получают М-Я-(6-пуринилтио) -валерцл-глиццлглицил-глицин с т. пл, 231 - 233 С (из воды),Способ получения 1-Я- (6-пуринилтцо) -валерпл-ам:;нокислот или их производных общей формулы Где ицелое ч,пс:10 от 0 до 5; К - алкокс 11 льная группа с линейной или разветвленной углероднои цепочкой с 1 - 8 атомами углерода, гидроксильная группа, остаток аминокислоты или дцпептид со свободной цли этерифиццроваииой карбоксильной группой, содержащей 1 - 7 атомов углерода; Т - атом водорода илц алкильный остаток с 1 - 5 атомами углерода, фенил, 3-индолил илп группы - СНвОН - СНа)Н, - (СНа) в, - )СНз, - (СНа) щ СОК, где гп - целое число от 1 до 3; К - алкоксильная группа с 1 - 8 атомами углерода, отци аошайся тем, что 6-(4-карбоксибутил)- тиопуриновое производное общей формулы где . - хлор цли азидная группа Мз, подвергают взаимодействию с эфиром аминокислоты формулы НвМ - (СНв)- СН 1, где и и У имеют вышеуказанное значение, в присутствии инертного органического растворителя, например хлористого метилена, с последующим щелочным омылеиием, например, едким натром полученного продукта или обработкой его эфиром аминокислоты и выделением целевого продукта извесгным способом.