Способ получения 2-24-(4-хлорфенил)фенилметил-1 пиперазинилэтокси-уксусной кислоты или ее дихлоргидрата

.1 ОТЯК,ф. Б ТЕН НИЛЭТОКСИ-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ДИХЛОРГИДРАТА(57) Сущность изобретения: продукт 2- 2-4-(4-хл арфе нил)фенилметил-пи перази н илэто к си-уксусная кислота. Бф С 21 Н 2 БС)И 203, т.пл. 146-148 С, выход 55. Ее дихлоргидрат; Бф С 21 Н 25 Снй 20 з 2 НС, т. пл. 228,22 С, выход 88 . Реагент 1: 2-2-4-, (4-хло рфенил)фенил метил-пиперазинил этанол, Реагент 2: хлорацетат натрия. Условия реакции; при 75-80 С в присутствии т,бутилата калия, в т.бутаноле, при определенном соотношении реагентов и режиме прибавления. Коссман и Жнт М 0581462,Гобе-(4-ХЛ О РЕРАЗИуменьшающихся количес деленные промежутки вр ные между 30 и 45 мину общее молярное соотно (1,25-1,75):1 относительн чества 2-4-(4-хлорфени пиперазинил-этанола натриевую соль 2-2-4- нилметил-пиперазинил кислоты переводят в соот лоту и, в случае необходим гидрат. Следующий пример иллюстрирует изобретение, не ограничивая его объема охра 2-4-(4-хлорфеинилзтокси-ук ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНВЕДОМСТВО СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2- ФЕН ИЛ)ф ЕН ИЛ МЕТИЛ-П Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-2-4-(4- хлорфенил)фенилметил-пиперазинил этокси-уксусной кислоты, или ее дихлоргидрата, используемых для лечения аллергических синдромов.Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта,Поставленная цель достигается описываемым способом получения 2-2-4-(4- хлорфенил)фенилметил-пиперазинил этокси-уксусной кислоты и ее дихлоргидрата путем взаимодействия 2-4-(4-хлорфенил)фенилметил-пиперазинил-этанола с хлорацетатом натрия при 75-80 С в присутствии трет.-бутилата калия и в среде трет,- бутанола в качестве растворителя, причем трет.-бутилат калия и хлорацетат натрия добавляют поочередно, в одинаковых или П ри мер 2. Получен нил)фенилметил-пиперсусной кислоты твах и через опреемени, заключен- тами, при этом их шение составляет о молярного колил)фенилметил, и полученную (4-хлорфенил) фе это кси-уксусной ветствующую кис ости, в ее дихлор 18383061, 2-4-(4-хлорфенил)фенилметил-пиперазинил-этанол.В трехгорлую колбу емкостью 2 л, снабженную механической мешалкой, холодильником и термометром, последовательно вводят 325 мл безводного толуола, 131,2 г (0,458 моль) 1-(4-хлорфенил)фенилметил- пиперазина и 125 мл )0,9 моль) триэтаноламина. К этому раствору добавляют 41,5 г (0,516 моль) 2-хлорэтанола и доводят смесь до кипения с обратным холодильником при перемешивании. После 6 часов нагревания, добавляют еще 20 г (0,248 моль) 2-хлорэтанола и выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение дополнительных 6 часов.Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают и концентрируют на ротационном испарителе под вакуумом, получая 146,5 г 2-4-(4-хлорфенил)фенилметил- пиперазинилэтанола, в виде желтого масла, с выходом 96,8%.50 г полученного спирта перегоняютпри 220 С при пониженном давлении (0,0065 мбар) и собирают две отдельные фракции, Определяют частоту каждой фракции с помощью кидкофазной хроматографии при повышенном давлении. Фракция в 24,5 г имеет чистоту 96,6%, тогда как другая фракция (22,2 г) имеет чистоту 99,6%, Таким образом получают выход чистого продукта 90,4%.Полученный спирт идентифицируется ввиде его дихлоргидрата, полученного из этанольного раствора газообразного хлорводорода, Т.пл, 222 С,Анализ для СиН 2 зСНгО 2 НС в %Рассчитано: С 56,50, Н 6,19, й 6,94 СГ 1759 Сф 26,39 Найдено: 56,63 6,28 6,86 17,48 26,322. 2-2-4-(4-Хлорфенил)фенилметилпиперазинилэтокси-уксусная кислотаВ трехгорлую колбу. снабженную механической мешалкой, термометром, вводом азота и холодильником, вводят 50 г (0,15 моль) 2-4-(4-хлорфенил)фенилметил-пиперазинил-этанола и 225 мл трет.-бутанола, Смесь осторожно перемешивают и нагревают до 45 С в атмосфере азота, затем добавляют 21 г трет,-бутилата калия, Температуру повышают до 75-80 С и смесь поддерживают при этой температуре, Затем к смеси добавляют 11 г хлорацетата натрия, рассматривая момент этого добавления как время ноль, Последовательно вводят хлорацетат натрия и трет,-бутилат калия в реакционную смесь, все время поддерживая температуру при 75-80 С и перемешивание в атмосфере азота, следующим образом; спустя 45 мин, добавляют 11 г хлорацетата калия; спустя 1,5 часа добавляют 5,2 г 5 трет.бутилата калия, спустя 2 часа добавляют 5,64 г хлорацетата натрия; спустя 2,5 часа добавляют 1.9 трет.-бутилата калия; спустя 3 ч добавляют 1,9 г хлорацетат натрия; спустя 3,5 ч добавляют 0,8 трет,-бутилата калия;10 спустя 4 ч заканчивают операцию добавлением 1,13 г хлорацетата натрия, Таким образом, в целом добавляют 28,90 г (0,25 моль) трет.-бутилата калия (97%) и 30,67 г (0,25 моль) хлорацетата натрия (95%). Затем ре актор превращают в аппарат для перегонки,и отгоняют около 150 мл трет.-бутанола; добавляют еще 190 мл воды к реакционной смеси и продолжают отгонку трет.-бутанола в виде азеотропа с водой, до тех пор, пока 20 температура паров не достигнет 100 С,Реакционную смесь охлаждают, разбавляютее 60 мл воды и доводят ее рН до значения 8 добавлением около 8 мл концентрированной соляной кислоты. Исходный 2- 25 4-(4-хлорфенил)-фенилметил-пиперазинил-этанол, который не прореагировал, затем тщательно экстрагируют диэтиловым эфиром, что позволяет рекуперировать 7,3 г после испарения растворителя.30 Водную фазу, которая содержит натриевую соль полученной кислоты, подкисленную до рН = 5 добавлением соляной кислоты. экстрагируют три раза по 200 мл дихлорметана, Органические фазы экстра кции обьединяют и сушат над сульфатоммагния, отфильтровывают и концентрируют на ротационном испарителе. Получают масло, которое кристаллизуют путем добавления при нагревании 150 мл 2-бутанона.40 Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Таким образом выделяют 32,7 г 2-2-4-Е 4-хлорфенил)фенилметил-пиперазин илэто кси-уксусной кислоты. Выход 55.5% Т.пл. 146-148 С.Анализ для С 21 Н 2 БСВ 20 з в%Рассчитано: С 64,86 Н 6,48 М 7,20 С 9,12 Найдено: 64,67 6,46 7,19 9,3950 Вторая порция продукта может бытьполучена путем концентрирования маточных растворов (7,4 г).3, Дихлоргидрат 2-2-4-(4-хлорфенил) фен ил метил-и и ив разин илэто кси-ук сусной кислоты32,7 г 2-2-4-(4-Хлорфенил)фенилметил-пиперазинил-этокси-уксусной кислоты суспендируют в смеси 125 мл воды с 13,8 мл водной 37%-ной соляной кислоты, Эту смесь концентрируют на ротационном1838306 испарителе, Получают масло. которое кристаллизуется добавлением 245 мл 2- бутанона. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, отсасывают и сушат, Получают 34,2 г дихлоргидрата 2-2-4-(4- хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)- этокси)-уксусной кислоты.Выход: 88. Т,пл, 228,22 С (калориметрия с дифференциальным разложением или ОЯС),Анализдля С 21 Н 2 БС%20 з 2 НС вРассчитано: С 54,56 Н 5,84 й 6,06 СГ 15,37 Ообщ 23,05Найдено: 54,28 5,86 6,15 15,24 23,22 Составитель Г. КононовТехред М.Моргентал Корректор Е, Папп Редактор Заказ 2900 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород. ул,Гагарина, 101 Вторую порцию дихлоргидрата можно получить таким же образом, исходя из второй порции продукта, полученной выше в п.2 (4,5 г), Учитывая, что 2-4-(4-хлорфенил)фенил метил)-1-пиперазинил)-этанола получают с выходом 90,4, исходя из 1-(4- хлорфенил)-фенилметил-пиперазина, дихлоргидрат 2-2-4-(4-хлорфенил) фенилметил)-1-пиперазинилэтокси)-уксусной кислоты получают также в три стадии с общим выходом 44,1% (или более 48, если учитывать возможную рециркуляцию 2-4- (4-хлорфенил)фенилметил-пиперазинил)-этанола, который не прореагировал, что представляет собой явное преимущество по отношению к известному способу-прототипу.5 Формула изобретения Способ получения 2-2-4-(4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил этокси 3- уксусной кислоты или ее дихлоргидрата, о т О л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, 2-4-(4- хлорфе н ил)фен илметил)-1-пипераэинил)- этанол подвергают взаимодействию с хлорацетатом натрия при 75-80 С в присутст вии трет.-бутилата калия и в средетрет,-бутанола в качестве растворителя, причем трет.-бутилат калия и хлорацетат натрия добавляют поочередно в одинаковых или уменьшающихся количествах и через 20 определенные интервалы времени, заключенные. между 30 и 45 мин, при этом их общее молярное соотношение составляет (1,25-1,75):1 относительно молярного количества 2-4-4-(4-хлорфенил)фенилметил)1- 25 пиперазинил)-этанола, и полученнуюнатриевую соль 2-2-4-(4-хлорфенил)фен ил метил)-1-пи пера зинил)этокси)-уксусной кислоты переводят в соответствующую кислоту и, в случае необходимости, в ее дихлор гидрат.