Способ получения n-(i-пиперазинил)бутилглутаримидов

(19) (1 ) 01 06 СО сШ ЗОБР ПИСА им. ель 8278. 230 обу пи- зится к спорил-, гетари й-(1-и и пе р мулы (1) относиных 1-аетно,дов фор Изобретение получения произв перазинов, кон нил) бутилглута ри СО Сд(2 к,-ы )(н ют выюи и,-н )иан,1-ка Аф)(з =)Д 1=" ) ги ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНВЕДОМСТВО СССР(71) Физико-химичА,В,Богатского и Нский институт фармак(56) Патент США М 4кл. А 61 К 31/505, 19Патент США М 44кл. А 61 К 31/505, 198 еский институт аучно-исследо ват ологии АМН СССР .Л,Бондарев, В.И.Муский, Г.В.Лемпарт, оронийа, С,Б,Середе- и А.Я,Корнеев ический институт аучно-исследовательакологии Российской Приведенные соединения обаженной психотропной активнодин из них буспирон(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М-(1-ПИПЕРАЗИ Н ИЛ) БУТИЛ ГЛУТАРИМ ИДО В(57) Использование изобретения: в качестве биологически активных соединений в медицине. Сущность изобретения: продукт: М-(1- пиперазинил)бутилглутаримиды общей формулы (, Н 2 СН 2 йй 1 СН 2 СН 2 й-(СН 2)4- ЙС(0)СН 2 СЙ 1 В 21.,ЙЯ.(О), где В 1-арил или гетарил, В 2 и Вз - Н или алкил, или Я 2 + йз = -(Сн 2)4-, выход 60%. Реагент 1: соответствующая глутаровая кислота. Реагент 2: водный раствор аммиака. Условия реакции; упаривание, выдерживание при 100-150 С. Реагент 3: 1,4-дибромбутан, Условия реакции; в среде кипящего ацетонитрила. Реагент 4: 1-арил- или 1-гетарилпиперазин, Условия реакции: в среде ароматического углеводорода в присутствии щелочи и краун-эфира при нагревании,является фармацевтическим препаанксиолитического действия.Известен способ получения И-(1разинил)бутилглутаримидов, по кот3,3-дизамещенные 4-бромбутил глутады (у) получают по следующей схемеаъса,н Ас,а /- янапаа,нпа ш ислоты (И) вначале превращают в аниды (1 П), а затем кипячением в водномрастворе аммиака получают соответствующие имиды (И), алкилируют 1,4-дибромбутаном превращая в 4-бромбутильные производные Я Реакцией 1-арил-, или гетарилпиперазина (Ч 1) с 4-бромбутилглутаримидом (Ч) получают соответствующие й-(1-пипераэинил)бутилглутаримиды (1).Этот способ выбран в качестве прототипа.В соответствии с прототипом й-(1-пиперазинил)бутилглутаримид получают в 4 стадии:.г аддин; получение 3 метил-пропилглутарового ангидрида (1 И: Й 2 - СНз, Яз = СзН 7). 70 г (0,37 моль) 3-метил-пропилглутаровой кислоты растворяют в 110 мл уксус" ного ангидрида и осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор концентрируют до темного масла, которое перегоняют при температуре 111 С и давлении 0,1 мм т.ст., получая 53,2 г (выход 84,5;). При стоянии бесцветный сироп ангидрида кристаллизуется в белое твердое вещество,2 ахздиа. получение 3-метил-пропилглутаримида(ИЯ 2= СНз, Яз= СЗН 7). 10 г(0,06 моль) 3-метил-пропилглутарового ангидрида добавляют малыми порциями к 120 мл концентрированного аммиака. После добавления смесь осторожно кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси желтое масло выпадает и эатвердевает в виде стекла, После кристаллизации из изопропилового спирта получают 8 г (выход 80) сырого продукта(И) с Тпл, = 110 - 112 С,3 стадия; получение И-(4-бромбутил)-3- метил-пропилглутаримида ф: Я 2 = СНз, Яз = СзН 7). Смесь 7-метил-пропилглутаримида (25 г, 0,15 моль), 1,4-дибромбутана (33,5 г, 0,15 моль) и поташа (40,6 г, 0,29 моль) перемешивают в течение 16 ч в 250 мл кипящего ацетонитрила. Неорганические вещества отделяют фильтрацией, фильтрат концентрируют до маслообразного состояния, а затеи перегоняют при температуре 165-19 ООС и давлении 0,09 мм рт,ст, получая42,5 г (выход 95),4 стадия: получение 3-метил-пропилй-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинилбуКтилглутаримида(1:В Я 2 = СНз, Яз" СзНт). Смесь й-(4-бромбутил)-3-метил- пропилглутаримида (5 г, 0,016 моль), 1.(2-пиримидинил)пиперазина (2,62 г, 0,016 моль) поташа (6,6 г, 0,048 мэль) и йодистого калия (0,5 г) перемешивают в 200 мл кипящего ацетонитрила приблизительно 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют ввакууме получая масло, которое очищают ввиде дигидрохлорида. После перекристаллизации из изопропилового спирта получают 5 г продукта (выход 707,) с Тл,=188-204 С,Недостатками прототипа являютсясложность, обусловленная многостадийностью способа и многочисленностью операций по выделению и очисткепромежуточных веществ, а также сравнительно низкий выход целевых продуктов.Способ описывается следующей схемой:СОР г,й Вг(снамуВг иКг О жаОгНО, ф-Ь, гх ыяианйв - Зкго 10 15 20 ок 1.-я к-жНг 1-К1 0 К 3Предлагаемый способ осуществляется 25 следующим образом. Соответствующую глу-таровую кислоту растворяют в водном аммиаке и упаривают досуха, Твердый остаток выдерживают при 140-150 С в течение 5-6 ч и охлаждают, Полученный глутаримид 30 (И) перекисталлизовывают из иэопропанола. Затем к глутаримиду (В) добавляют 1,4- дибромбутан и поташ, перемешивают в течение 16 ч в кипящем ацетонитриле, филь- трат концентрируют до маслообразного со стояния, перегоняют при пониженномдавлении и получаютДалее его смешивают с 1-(2-пиимидинил)пиперазином, гидроксидом натрия, краун-эфиром в бензоле и кипятят при перемешивании 12 ч, фильтрат 40 упаривают и перекристаллизовывают изизопропанола, получая целевой продукт 1, Предлагаемый способ получения й-(1-пиперазинил)бутилглутаримидов формулыпозволяет упростить и сократить время 45 синтеза до 31-32 ч с 41-42 ч при повышениивыхода целевых продуктов с 45 до 60. Заявляемый способ иллюстрируется следующим примером.П р и м е р 1. 3-метил-пропил й-4-(2- 50 пиримидинил)-1-пипераэинил бутил глутаримид получают в 3 стадии:1 стадия: получение 3-метил-пропилглутаримида (В: Я 2 = СНз, Яз = СзН 7). 86,6 г (0,46 моль) 3-метил-попилглутаровой кис лоты растворяют в 130 мл (1,9 моль) 28водного аммиака и упаривают досуха. Твердый остаток выдерживают при 140 - 150 С на масляной бане в течение 5-6 ч, а затем охлаждают. Затвердевший остаток перекристаллизовывают иэ иэопропанола, пол1836305 1Е-ЙЖцитель М. БОНдарев М, Моргентал Корректор Н. Король Т едак аказ 3005 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытия 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 НТ СССР Производственно-издательский комбинат "Патент", г, ужгород, ул, Гагарин учая 68,5 г (выход 88 ) продукта Тпл. 110 -112 оСстадия: получение М-(4-бромбутил)-3 метил-пропилглутаримида Я: В 2 =- СНз, Вз= СзН 7). Смесь 7-метил-пропилглутаримида (25,4 г, 0.15 моль), 1,4-дибромбутана (32,4г, 0,15 моль) и поташа (40,0 г, 0,29 моль)перемешивают в течение 16 ч в 250 мл кипящего ацетонитрила. Неорганические вещества отделяют фильтрацией, фильтратконцентрируют до маслообразного состояния, а затем перегоняют при температуре184 - 200 С и давлении 0,1 мм рт.стполучая42 г выйод 920 ).стадия: получение 3-метил-пропилИ-(4-(4(2-пиримидинил)1-пиперазинил)бу, 1антилглутаримида (1, В =- , В 2 = СНз, ВзкСНзН 7). Смесь Н-(4-бромбутил)-3-метилпропилглутаримида (24,3 г, 0.08 моль), 1-(2 пиримидинил)пиперазина (13,1 г, 0,08моль), 9,6 г (0,24 моль) гидроксида натрия,2,02 г (0,01 моль) 15-краунв 250 мл бензола кипятят при перемешивании в течение10 ч; Реакционную смесь фильтруют, упаривают в вакууме, добавляют 200 мл воды,выпавший маслообразный осадок отделяюти очищают в виде дигидрохлорида.После перекристаллизации из изопропанола получают 27,6 г продукта (выход75 ) с Т. пл. = 187 - 203 С,Аналогично получают:3-Этил-метил-й-(4-(2-пи римидинил)-1-пиперазинилбутилглутаримид гидрохлорид Т.пл, 196 - 197 С,З,З-Тетраметилен-М-(4-4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинилбутилглутаримид гидрохлорид Т.пл, = 206-207 С.З,З-Тетраметилен-й-(4-фенил-пиперазинилбутилглутаримид гидрохлоридТ:пл. = 218 - 220 О. З,З-Тетраметилен-Щ 4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинилбутилглутаримид гидрохлорид Т,пл. 172 - 174 С.З,З-Тетраметилен- -(4-(4-(о-метоксифе 5 нил)-1-пиперазинилбутилглутаримид дигидрохлорид Т.пл, = 172-175 С.Предложенный способ получения й-(1 пиперазинил)бутилглутаримидов имеет следующие преимущества: упрощение синтеза 10 за счет проведения процесса в 3 стадиивместо четырех; ускорение синтеза до 3132 ч, вместо 41-42 ч, повышение выходацелевого продукта с 45 до 607 ь. 15 формула изобретения Способ получения й-(1-пиперазинил)бутилглутаримидов общей формулы20 ОВ О 25 где В 1- арил или гетарил,В 2 и Вз - водород или алкил, или В 2+ Вз вместе образуют -(СН 2)4-, исходя из соответствующей глутаровой кислоты путем превращения ее в имид с после дующим алкилированием полученного 4-бромбутилглутаримида 1-арил- или 1-гетарилпиперазином при нагревании в среде органического растворителя в присутствии щелочного агента, о т л и ч а ю щ и й с я тем, 35 что превращение в имид осуществляют обработкой глутаровой кислоты водным раствором аммиака, упариванием и выдерживанием остатка при 100-150 С, а обработку 4-бромбутилглутаримида осуще ствляют в присутствии краун-эфира с использованием в качестве органического растворителя ароматического углеводорода, а в качестве щелочного агента-щелочи,