Композиция, обладающая нейрогормональной активностью

(56) Т)огпег М.О; ет а, Вгоптогрбпе а сиса апд р)агп)асоодса гечеъ. Рачеп Ргезз, 1980, р 181. Изобретение относится к лекарственным средствам растительного происхождения, в частности к эргоалкалоидам, и преимущественно может найти применение для ингибирования пролактина в некоторых других гормонов гипофиза, для лечения таких эндокринных заболеваний ак мастопатия, бесплодие, аменорея, а ромегалия, а также для лечения паркинсонима,Цель изобретения - разработка препарата указанного направления ейс-вия, обладающего более продолжительным терапевтическим действиемУказанная цель достигает .я тем, что вве лекарственного средтва предло- комбинация,состоящая из суммы 2- льфа и бета-эргокриптинов мезилатов ношении 1:1, условно названная аб- ном качест жена бром-а в соот берги С мэргоние 2 изом тина в заяв 2-6 ро- шении ов алкало нном соо ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССР(54) КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ НЕЙРОГОРМОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Использование: в медицине, а именно в эндокринологической и неврологической практике для лечения заболеваний, требующих снижения уровня пролактина в крови и паркинсонизме. Сущность: композиция, обладающая нейрогормональной активностью, содержит сумму 2-бром-альфа-эргокриптина и 2-бром-бетаэргокриптина мезилатов в соотношении 1:1, которые получают из рожков спорыньи эргокриптинового штамма, Положительный эффект: предлагаемое средство обладает более продолжительным лечебным действием. 1 табл,обусловило сохранение аббергином нейро- С гормональной активности на уровне парлодела (2-бромбетаэргокриптина). но большей продолжительности проявле)тия как пролактинингибирующей так и нейротропной ак- а тивности, СОТак, экспериментальное изучение пролактинингибирующей активности на крысахаеай аббергина при пероральном введении в до- , зах 0,5-1 мг/кг показало; что препарат уже через 4.часа вызывал снижение уровней СР пролактина в крови, которое сохранялось в Ос течение 24 ч, тогда как для парлодела продолжительность действия установлена только 12 ч.6 дЭкспериментальное изучение нейротропной активности на моделях паркинсонизма, а также методиках стереотипии, каталепсии, ротационной активности и спонтанной двигательной активности белых мышей, крыс и кроликов также выявило спе 1801006цифическое действие аббергина, равное по величине, но превосходящее по длительности действия парлодела,Как видно из таблицы, в методике ротационной активности при однократном внутрижелудочном введении в дозе 25 мг/кг аббергин через 2-5 ч после введения оказывает практически одинаковый эффект по сравнению с парлоделом, Однако через б ч у парлодела наблюдается заметное изменение активности с 4,8 до 2,6 ротаций за 2 мин, тогда как аббергин сохраняет активность и показывает статистически достоверный эффект по сравнению с контролем,В результате изучения фармакокинетики аббергина было установлено, что большая длительность его терапевтического воздействия по сравнению с парлоделом обуславливается более медленным всасыванием его из кишечника и более длительным удержанием в тканях и органах, Чан оимер из срав: ения констант диффузии аббергина и парлодел, полученных с использованием аппарата моделирования процессов абсорбции Фирмы Яагтопцз, следует, что всасывание аббергина из желудочно-кишечного тракта (4,6 10 и 1,4 10 соответственно) в 2-2, раза медленнее, чем парлодела (7,3 10 и 3,5 10 соответственно),По результатам проведенных экспепиментов на животных были рассчитаны фармакокинетические параметры аббергина при однократном внутривенном и пероральном введениях, Изучение фармакокинетики аббергина показало, что после введения внутрь крысам в дозе 1 мг/кг он всасывается достаточно быстро, однако время:;элувсасывания, равное 05.0,3 ч, было больше соответствующего значен;я у парлодела - 0,3 . 0,2 ч Оба препарата а с-ивно проникают в различ,ые органы и ткани яи вотных, однако скорость выведения наибо лее долгоживущих метаболитов парлоде 1: - 72 ч, а аббергина - 129.Изучение острой токсичности абберги на показало, что ЛД 5 о при внутрижелудочном введении у мышей составляет 2000 мг/кг, у крыс - 4000 мг/кг, у морских свинок - 5000 мг/кг, а при подкожном введении мышам - более 2000 мг/кг. При этом токсичность аббергина при внутрижелудочном введении индентична таковой парлодела. Такий образом, в соответствии с классификацией, принятой в СССР, аббергин можно отнести к малотоксичным веществам.Новизна заявляемои композиции, обладающей нейрогормональной активностью, заключается в том, что в качестве лечебногосредства впервые предложен препарат, представляющий собой сумму 2-бром-альфа- и бета-эргокриптинов мезилатов в соотношении 1;1.Соответствие заявляемого препарата критерию "изобретательный уровень" заключается в том, что он обладает новым свойством - более продолжительным лечебным действием, не известным для 2-бром-альфа-эргокриптина и 2-бром-бета-эргокриптина мезилатов в отдельности,5 10 Полученные результаты экспериментального изучения аббергина выявили перспективность его клинического изучения в качестве средства, стимулирующего цен. ральные дофаминергические рецепторы ингибитора секреции пролактина, дл лечения галактореи, нарушений менструал ного цикла, бесплодия, пролактинзависимь, опухолей, мужского гипогонадизма, имг о 15 20 тенции, а также паркинсонизма Аббергин рекомендуется. принимать по 1-2 таблетки по 4 мг 2-3 раза в день, Кур.25 лечения от 10-30 дней до З-б месяцев. фа-эргокриптина и бета-эргокриптина Получение композиции, обладающейнейрогормональной активностью в заявленном соотношении компонентов 1:1 обуслав ливается способом ее выделения из сырья -рожков спорыньи эргокриптинового штамма ВКМ-Е.Измельченные рожки спорыньи обезжиривают петролейным эфиром (т.кип, - 40- 35 70 С) в соотношении 1:10, затем подсушенноесырье обрабатывают суспензией окиси магния и экстрагируют апротонным органиче ским растворителем, несмешивающимся с водой, например, толуолом, ксилолом, в со отношении 1:5 (сырье,растворитель), Из органической фазы алкалоиды извлекают 2-5%-ным раствором винной кислоты, Виннокислые растворы подщелачивают аммиаком до рН 9-10 и алкалоиды извлекают 45 хлороформом, Хлороформные экстрактыупаривают до небольшого объема и выливают в петролейный эфир. Отфильтровывают выпавшую сумму алкалоидов, которую делят на колонке с силикагелем40/100 в со отношении 1:30, Альфа, бета-эргокриптинывымывают смесью хлороформ:метанол (99;1), упаривают и кристаллизуют из бензола. Контроль качества осуществляют хроматографически на пластинках силуфол ОЧв системе:хлористый метилен-диоксан-этанол-аммиак (Зб:3:1:0,2), Свидетель - альфа-эргокриптин ("Сандоз, Швейцария).Проявляют в Уф-свете. При этом наблюда. ется ярко-синее свечение двух пятен: аль1801006 приблизительно в равном соотношении,Продукт не должен содержать примеси сопутствующих алкалоидов. Влияние аббергина и бромкриптина при однократном внутрижелудочном введении вдозе 25 мг/кг на число контралатеральных ротаций у крыс после одностороннего введенияМФП (в дозе 10 мкг) в черную субстанцию Составитель В.БыковТехред М. Моргентал Корректор Л.Ливринц Редактор Заказ 1180 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 Из альфа-, бета-эргокриптинов бромированием й-бромсукцинимидом в диоксане и последующей очисткой на колонке с окисью алюминия получают 2-бром-альфа- бета-эргокриптины мезилаты. Формула изобретения Композиция, обладающая нейрогормональной активностью, содержащая 2-бромэргокриптин мезилата, о тл и ч а ю щ а я с я тем, 5 что, с целью повышения активности, композиция содержит сумму 2-бром-альфа-эргокриптина и 2-бром-бета-эргокриптина мезилатов в соотношении 1:1, которые получают из рожков спорыньи эргокриптинового штамма.10